אספקטיים קליניים של Neuroblastoma

‫מרכז שניידר לרפואת ילדים‬
‫מקבוצת שירותי בריאות כללית‬
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫‪17-06-2015‬‬
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫מקור תאי הגידול מ ‪ Primordial neural crest‬המתפתחים‬
‫לגנגליונים סמפטטים (מערכת עצבים פריפרית)‬
‫פארספינלים מהצוואר עד האגן‬
‫ומדולת האדרנל‪.‬‬
‫גורם לא ידוע‪ ,‬יתכן קשר לתרופות בהריון או שדה אלקטרומגנטי‪.‬‬
‫יתכנו מקרים משפחתיים כ‪ –1-2% -‬נדיר (מוטציות ב‪ALK-‬‬
‫‪ (PHOX2B,‬או במקרים של סינדרומים מולדים כמו‪:‬‬
‫נוירופיברומטוזיס‪ NF1-‬או מחלת הרשפרונג‪.‬‬
‫‪2‬‬
NEUROBLASTOMA
Leukemia
31%
Eye
3%
Other
7% 0%
.‫הגידול המוצק החוץ קרניאלי השכיח בילדים‬
.‫ מהגידולים בילדים‬8-10%
Soft Tissue
Bone
6%
Wilms' Tumor
.‫ מהגידולים בילודים‬50%
5%
6%
Lymphoma
.1 : 1.2 ‫ בנות‬:‫בנים‬
14%
.‫ חודש‬22 ‫גיל הופעה‬
.‫ שנים‬5 ‫לרוב האבחנה מתחת לגיל‬
Central
Nervous
System
18%
Neuroblastoma
Germ Cell 7%
3%
London W et al. JCO 2005;23:6459-6465
3
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫‪pathology‬‬
‫שייך לקבוצת ‪ .small round cell tumors‬מקור נאורלי פוסט‪-‬גנגליוני‪ .‬ניתן‬
‫להבדילו מגידולים אחרים ע"י צביעות אימונוהיסטוכימיות ספציפיות לתאי עצב‬
‫(‪.)Synapthophysin, Chromogranin, NSE‬‬
‫ברוב הגידולים התאים אינם בשלים‪-‬ונקראים נוירובלסטים‪ .‬יש מקרים בהם יש‬
‫עדות לדיפרנציאציה נאורלית של תאי הגידול ובמקרים אלו מדובר בגידול‬
‫שנקרא גנגליונאורובלסטומה‪ .‬הגידולים הבשלים יותר נקראים גנגליונאורומה‪.‬‬
‫חלוקה היסטולוגית לפי שימדה מהווה מדד פרוגנוסטי וכוללת הערכת כמות‬
‫הסטרומה‪ ,‬חלוקות ומידת הבשלה‪.‬‬
‫ניתן למצוא הבשלה של תאי הגידול מנארובלסטומה דרך גנגליונאורובלסטומה ועד גנגליונאורומה‪.‬‬
‫‪4‬‬
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫מאפיינים ביולוגים‪ -‬ציטוגנטים‬
‫תתכן הכפלה של חלק מכרומוזום ‪.N-Myc – 2‬‬
‫‪ N-Myc‬הינו אונקוגן העושה בקרה על גנים תאיים שאחראים על‬
‫גדילה והתמיינות תאים‪ .‬קיימת הכפלה ב ‪ 30-40% -‬בשלב ‪3,4‬‬
‫הקשורה עם פרוגנוזה גרועה‪.‬‬
‫‪5‬‬
D.L. 12-232-TU
MYCN/LAF
6
MLPA
Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification
•
Neuroblastoma specific MLPA
technique is able to identify
gains or losses of up to 115
different genomic loci
(covering the ten chromosomal
regions of highest interest plus
reference loci) within a given
sample.
7
HR-NB: MYCN amplification and 1p deletion
LAF/MYCN
1/1p
8
‫‪Segmental alterations: gain and losses‬‬
‫‪of partial chromosomal regions‬‬
‫‪17/17q‬‬
‫‪11/11q‬‬
‫‪9‬‬
‫יתכנו שינויים בכרומוזום‬
‫כמו תוספת ‪ 17q‬או חסר‬
‫‪ 1p‬ו‪/‬או שינויים‬
‫בכרומוזומים ‪ 11‬ו‪- 16-‬‬
‫נוכחותם גם כן קשורה‬
‫עם פרוגנוזה גרועה‪.‬‬
‫‪MYCN/LAF‬‬
‫‪1/1p‬‬
10
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫מאפיינים קליניים‬
‫‪ 65%‬מהגידולים מקורם בטני ‪ -‬מחצית מהגידולים מהאדרנל והיתר‬
‫מגנגליונים סימפטטים ברטרופריטונאום או באגן‪ .‬הביטוי‪ :‬תפיחות בטן‪,‬‬
‫כאבי בטן חריף‪ ,‬חוסר תאבון‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬יל"ד‪ ,‬הזעה מופרזת‪,‬‬
‫סומק וקצב לב מוחש‪.‬‬
‫‪ 15-20%‬מעל הסרעפת במיקום טורקלי או צוארי‪ .‬הביטוי קוצר נשימה‪,‬‬
‫שיעול‪ ,‬לחץ על דרכי נשימה או כלי דם‪.‬‬
‫בגידולים פראספינלים ‪ -‬חדירה לפתחי חוליות ‪–dumbble tumor -‬‬
‫לחץ על שורשי עצבים ו‪/‬או חוט שדרה (תתכן הפרעה בשליטה על‬
‫סוגרים ו‪/‬או שיתוק)‪.‬‬
‫‪ 1%‬לא ניתן למצוא מקום ראשוני‪.‬‬
‫‪11‬‬
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫מאפיינים קליניים‬
‫פיזור מטסטטי – בלוטות לימפה‪ ,‬פיזור המטוגני למח עצם‪ ,‬עצם‪ ,‬כבד‪ ,‬עור עוד‪.‬‬
‫פיזור מטסטטי לעצמות – אכימוזות פרי‪-‬אורביטליות ו‪/‬או פרופטוזיס‬
‫‪. Raccon eyes‬‬
‫‪12‬‬
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫מאפיינים קליניים‬
‫אי ספיקת מח עצם‪-‬הנגרם עקב מחלה‬
‫מפושטת בעצמות ומח עצם‪.‬‬
‫‪ -Paper syndrome‬הפטומגליה בשל‬
‫גרורות לכבד (תפיחות בטן והפרעה‬
‫נשימתית בעיקר בתינוקות)‬
‫תופעות פארנאופלסטיות‪:‬‬
‫אופסומיוקלונוס ואטקסיה – אטרופיה‬
‫צרברלית (‪ 50%‬גידול בחזה) ‪.‬‬
‫קרמר מוריסון ‪ -‬שלשול ‪intractable‬‬
‫‪ secretory diarrhea‬בשל הפרשת‬
‫‪VIP -vasoactive intestinal peptide‬‬
‫‪.Aust Paediatr J. 1988 Feb;24(1):55-8. 13‬‬
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫מאפיינים קליניים‬
‫אי ספיקת מח עצם‪-‬הנגרם עקב מחלה‬
‫מפושטת בעצמות ומח עצם‪.‬‬
‫‪ -Paper syndrome‬הפטומגליה בשל‬
‫גרורות לכבד (תפיחות בטן והפרעה‬
‫נשימתית בעיקר בתינוקות)‬
‫תופעות פארנאופלסטיות‪:‬‬
‫אופסומיוקלונוס ואטקסיה – אטרופיה‬
‫צרברלית (‪ 50%‬גידול בחזה) ‪.‬‬
‫קרמר מוריסון ‪ -‬שלשול ‪intractable‬‬
‫‪ secretory diarrhea‬בשל הפרשת‬
‫‪VIP -vasoactive intestinal peptide‬‬
‫‪.Aust Paediatr J. 1988 Feb;24(1):55-8. 14‬‬
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫ברור ראשוני‬
‫בדיקה פיסיקלית‪.‬‬
‫בדיקות דם‪ :‬ספירת דם‪( SMA ,‬תפקודי כליה‪ ,‬כבד‪, )LDH ,‬‬
‫פריטין‪. NSE ,‬‬
‫בדיקת שתן‪ :‬קתכולאמינים‪.HVA, VMA, Dopamine :‬‬
‫בדיקת מח עצם – ביופסיה ואספירציה ‪.2X‬‬
‫הדמיה‪ :‬בהתאם למיקום ‪.MRI, CT,US‬‬
‫מיפוי‪ ,MIBG :‬מיפוי עצמות‪.‬‬
‫‪15‬‬
NEUROBLASTOMA
Abdominal
16
NEUROBLASTOMA
Adrenal
17
Crura
SMA
18
NEUROBLASTOMA
Mediastinal
19
International Neuroblastoma Risk Grouping
(INRG) Staging System
• Stage
L1: Locoregional tumour not involving vital
structures as defined by the list of Image Defined
Risk Factors
• Stage L2: Locoregional tumour with presence
of one or more Image Defined Risk Factors
• Stage M: Distant metastatic disease
(except Stage Ms)
• Stage Ms: Metastatic disease confined to skin
and/or liver and/or bone marrow
20
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫‪Staging‬‬
‫שלב ‪ - Ms‬גיל פחות משנה‪ ,‬גרורות מוגבלות לכבד‪ ,‬עור ‪ ,‬ו‪/‬או מח‬
‫עצם (‪ )>10%‬אך ללא מעורבות עצם‪ .‬אפשרות של נסיגה‬
‫ספונטנית‬
‫‪21‬‬
International Neuroblastoma
Risk Groups
 Very low risk : L1 surgery only
 Low Risk: L2 <18mo, Ms
(Observation, chemotherapy and surgery)
 Intermediate Risk: L2> 18mo, M<1y
(intensive chemotherapy, surgery, local
radiotherapy &differentiation)
 High Risk
22
NEUROBLASTOMA
‫כימותרפיה‬
23
•
Structural aberrations (unbalanced translocations associated with gain
and losses of partial chromosomal regions) were detected in patients with
higher stages and/or poor prognostic features.
• Numerical aberrations (gain and/or loss of whole chromosome) were
detected in low stages NB
24
Segmental alterations: gain and losses of
partial chromosomal regions
1/1p
MYCN/LAF
17/17q
11/11q
25
‫‪Neuroblastoma‬‬
‫‪High - Risk‬‬
‫• ילדים עם נוירובלסטומה בסיכון גבוה כוללים את קבוצת‬
‫החולים מעל גיל שנה עם מחלה מטסטטית ‪,‬וכן חולים עם‬
‫הכפלה של ‪ MYCN‬בשלבים ‪INRG L2, M and Ms‬‬
‫• לקבוצת חולים זו יש תוצאות גרועות‪ ,‬המתאפיינת‬
‫בהישרדות של ‪ 30-46%‬ללא חזרת מחלה ל‪ 5 -‬שנים‪.‬‬
‫‪26‬‬
‫‪High-Risk Neuroblastoma‬‬
‫‪treatment‬‬
‫‪Induction chemotherapy‬‬
‫‪Surgery‬‬
‫‪Maintenance treatment‬‬
‫‪HDC and ASCT‬‬
‫‪Radiotherapy‬‬
‫‪27‬‬
‫‪Local treatment‬‬
‫הטיפול בנוירובלסטומה בסיכון גבוה כוללת‪ :‬אינדוקציה על ידי כימותרפיה במינונים‬
‫אינטנסיביים‪ ,‬ניתוח‪ ,‬כימותרפיה במינונים גבוהים עם השתלת מח עצם עצמית‪ ,‬הקרנות‬
‫למקום הגידול הראשוני‪ ,‬איזוטריטנואין (חומצה רטינואית) וטיפול אימוני נגד ‪.GD2‬‬
HR-NBL 1.5 /SIOPEN Amendment 2011
28
NEUROBLASTOMA
Overall Survival
Event Fee Survival
Overall survival
Event Free survival
Patients
Evaluable*
Deaths
5-yrs. pSU
p-value**
Events
5-yrs. pEFS
p-value**
Localised
261
246
65
0.68±0.03
<0.001
73
0.64±0.04
<0.001
Stage4
2353
2186
1060
0.39±0.01
.
1269
0.30±0.01
.
* patients with information on FU, ** log-rank test
29
NEUROBLASTOMA
30
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫‪Surgery‬‬
‫יש לנסות ולכרות את הגידול הראשוני תוך ‪ 120‬יום מתחילת הטיפול לנוירובלסטומה‬
‫בסיכון גבוה‬
‫במקרים של מחלה ממוקמת‪ -‬במידה ואין פקטורי סיכון‪ -‬כריתה ראשונית‬
‫במידה ויש פקטורי סיכון יש לכרות לאחר תוספת כימותרפיה עם או ללא קרינה‪.‬‬
‫‪31‬‬
‫‪p-value‬‬
‫‪5-yrs. pEFS‬‬
‫‪Events‬‬
‫‪Patients‬‬
‫‪0.001‬‬
‫‪0.45±0.03‬‬
‫‪126‬‬
‫‪282‬‬
‫‪CR‬‬
‫‪.‬‬
‫‪0.35±0.03‬‬
‫‪169‬‬
‫‪322‬‬
‫‪VGPR‬‬
‫‪.‬‬
‫‪0.34±0.04‬‬
‫‪129‬‬
‫‪224‬‬
‫‪PR‬‬
‫‪.‬‬
‫‪0.30±0.07‬‬
‫‪40‬‬
‫‪73‬‬
‫‪missing‬‬
COG ANBL0032: phase II trial design
for high risk neuroblastoma
(Yu et al, N Engl J Med. 2010; 363(14): 1324–1334)
Variable region murine MoAb 14.18
Constant region human IgG1-K
32
Alice YU, et al NEJM (2010)
High Risk Patients:
CR at Randomsiation to Immuntherapy
2yr EFS
HRNBL1/SIOPEN: CR prior to R2
Ch14.18/CHO + s.c. IL2 + 13 cis RA
Ch14.18/CHO +13 cis RA
63%
67%
NEJM 2010, Alice Yu, et al
Ch14.18+iv IL2+GM-CSF + cis RA
cis RA alone
66%
46%
33
Immunocytokines
Hu14.18+IL-2 (EMD-273063)
GD2
NBL tumour cell
Hu14.18
IL-2
NK cell
IL-2R
Adapted from Sondel 2007
34
35
R2: Secondary endpoint:
Overall survival
Primary analysis: until last follow-up
information
Patients
Events
1-yrs. pSU
2-yrs. pSU
3-yrs. pSU
p-value
0.589
AntiGD2
196/200
57 0.86±0.03 0.74±0.03 0.62±0.04
AntiGD2+IL2
199/206
62 0.86±0.03 0.72±0.03 0.65±0.04
36
‫‪NEUROBLASTOMA‬‬
‫סיכום‬
‫נאורובלסטומה הינו הגידול החוץ קרניאלי השכיח בילדים‪ ,‬מקורו‬
‫בתאי עצב מהמערכת הסימפטטית‪.‬‬
‫ניתן לחלק את חולי הנאורובלסטומה לקבוצות על בסיס השינויים‬
‫הציטוגנטים (נוכחות ‪ ,Myc-N‬טרנסלוקציות ספציפיות ) ובכך‬
‫לתכנן הטיפול בהתאם להתנהגות הקלינית הצפויה‪.‬‬
‫הפרוגנוזה והטיפול נקבעים על בסיס הגיל ‪ ,‬שלב המחלה‬
‫וההתנהגות הביולוגית של הגידול‪.‬‬
‫כיום מנסים לפתח טיפולים ביולוגים המכוונים לגנים (‪,)ALK‬‬
‫חלבונים או מסלולים ספציפים האחראיים לשינויים הממאירים‬
‫בנאורובלסטומה‪ .‬יתכן וטיפולים אלו יהיו יותר יעילים ופחות‬
‫טוקסים בהשוואה לטיפולים הכימותרפים הניתנים כיום‬
‫בנאורובלסטומה‪.‬‬
‫‪37‬‬
38
Neuroblastoma has many faces –
we need to find the best strategy to see the worst clone
M.C. Escher: day and night
39
Thank you
40
`