Poklicna toksikologija in gensko

1
POKLICNA TOKSIKOLOGIJA IN GENSKO-OKOLJSKE
INTERAKCIJE
Doc. dr. Alenka Franko, dr.med.
Namen vaj je študente seznaniti:
-
s področjem poklicne in okoljske toksikologije;
-
s področjem gensko-okoljskih interakcij.
Uvod
Število nevarnih kemičnih snovi, s katerimi prihajamo v stik v svetu in v Sloveniji,
narašča. Izpostavljeni smo jim lahko tako na delovnem mestu (področje poklicne
toksikologije) kot tudi v življenjskem okolju (področje okoljske toksikologije). V praksi se
poklicna in okoljska izpostavljenost prekrivata, saj smo istim kemičnim snovem lahko
izpostavljeni tako na svojem delovnem mestu kot tudi v življenjskem okolju .
Ocenjevanje tveganja
Ocenjevanje tveganja pri izpostavljenosti kemičnim snovem zajema:
1. identifikacijo škodljivih kemičnih snovi;
2. ocenjevanje izpostavljenosti;
3. identifikacijo škodljivih učinkov kemičnih snovi;
4. ocenjevanje povezave med izpostavljenostjo (dozo) in škodljivimi učinki;
5. ukrepe za odpravo ali zmanjšanje izpostavljenosti kemičnim snovem.
Identifikacija škodljivih kemičnih snovi
Pri ocenjevanju tveganja je potrebno najprej vedeti, katerim kemičnim snovem so
delavci/prebivalci na določenem delovnem mestu oz. v življenjskem okolju izpostavljeni.
Najbolje je, da naredimo spisek kemičnih snovi, s katerimi pri svojem delu oz. v življenjskem
okolju pridejo v stik. Naslednji korak je, da za vse škodljive kemične snovi pridobimo
varnostne liste, v katerih so navedene osnovne informacije o kemičnih snoveh:
1. Identifikacija snovi ali pripravka in podatki o dobavitelju;
2. Sestava s podatki o nevarnih sestavinah;
2
3. Ugotovitve o nevarnih lastnostih;
4. Ukrepi za prvo pomoč;
5. Ukrepi ob požaru;
6. Ukrepi ob nezgodnih izpustih;
7. Ravnanje z nevarno snovjo/pripravkom in skladiščenje;
8. Nadzor nad izpostavljenostjo/varnost in zdravje pri delu;
9. Fizikalne in kemijske lastnosti;
10. Obstojnost in reaktivnost;
11. Toksikološki podatki;
12. Ekotoksikološki podatki;
13. Odstranjevanje;
14. Transportni podatki;
15. Zakonsko predpisani podatki/podatki o predpisih;
16. Druge informacije.
Zavedati pa se moramo, da vsi podatki v varnostnem listu niso povsem zanesljivi,
zlasti so pomanjkljivi in nepopolni podatki o nevarnih učinkih na zdravje ljudi in toksikološki
podatki. Najpomembnejši v varnostnem listu je podatek o sestavi in nevarnih sestavinah, na
podlagi katerih potem lahko iščemo nadaljnje podatke o škodljivih učinkih na človeški
organizem.
Ocenjevanje izpostavljenosti kemičnim snovem
Metode s katerimi ugotavljamo izpostavljenost so lahko 1) kvalitativna
(izpostavljenost da/ne) 2) semi-kvantitativna metoda (kategorije: npr. nizka, srednja, visoka
izpostavljenost) 3) kvantitativna z določanjem kumulativne izpostavljenosti oz. kumulativne
doze. Za določanje slednje, ki je najnatančnejša, potrebujemo meritve ekološkega ali
biološkega monitoringa izpostavljenosti.
Z ekološkim monitoringom merimo koncentracije kemičnih snovi v zraku delovnega/
življenjskega okolja in nam je
v pomoč pri oceni zunanje izpostavljenosti. Izmerjeno
koncentracijo kemične snovi v delovnem/življenjskem okolju (intenziteto) primerjamo z
mejnimi vrednostmi kemičnih snovi v delovnem/življenjskem okolju. Pri računanju
kumulativne doze pa poleg intenzitete potrebujemo vsaj še podatke o času trajanja
izpostavljenosti.
3
Biološki monitoring izpostavljenosti predstavlja v ožjem pomenu besede merjenje
koncentracij kemične snovi ali njenih metabolitov v biološkem materialu z namenom, da
ocenimo dejansko izpostavljenost - notranjo dozo in tudi tveganje za zdravje (npr. določanje
koncentracij svinca v krvi in urinu; določanje koncentracij organskega topila ksilena v krvi in
njegovega metabolita metilhipurna kisline v urinu). V širšem pomenu besede biološki
monitoring zajema tudi odkrivanje zgodnjih, začetnih škodljivih učinkov kemičnih snovi na
človeški organizem (npr. ugotavljanje znižanih aktivnosti določenih encimov pri
izpostavljenosti svincu). Biološki materiali, v katerih najpogosteje merimo koncentracije
kemične snovi v človeškem organizmu so kri, urin in izdihan zrak. Izmerjene vrednosti v
bioloških materialih potem primerjamo z biološkimi mejnimi vrednostmi.
Glede mejnih vrednosti ekološkega in biološkega monitoringa bi posebej poudarili, da
so vedno kompromis med interesi države, industrije in plačane stroke na eni strani in
neodvisnih raziskovalcev na drugi in da tako ne varujejo vseh izpostavljenih pred pojavom
bolezni. Bolezni in okvare zdravja zaradi izpostavljenosti kemičnim snovem se tako lahko
pojavljajo pri koncentracijah v zraku delovnega (oz. življenjskega) okolja in bioloških
materialih, ki so bistveno nižje od zakonsko predpisanih mejnih vrednosti. Mejne vrednosti
seveda ne veljajo za karcinogene učinke kemijskih snovi.
Toksikokinetika in toksikodinamika kemijskih snovi
Da bi razumeli škodljive učinke kemičnih snovi na človeški organizem, je potrebno
poznati
toksikokinetiko,
to
je
absorpcijo,
porazdelitev,
presnovo
(metabolizem,
biotransformacijo) in izločanje kemičnih snovi. Absorpcija snovi v telo poteka najpogosteje
preko dihal, prebavil, kože. Pri poklicni izpostavljenosti kemičnim snovem je najpogostejša in
najnevarnejša absorpcija preko dihal. Po vstopu v krvni obtok se kemične snovi porazdelijo
po telesu in delujejo na različne organe. Kemične snovi navadno ne delujejo enako na vse
organe in povzročajo glavne toksične učinke večinoma na enem ali več organih (npr. perifeni
in osrednji živčni sistem, ledvice in prebavni trakt pri izpostavljenosti svincu). Te organe
imenujemo tarčne ali kritične organe. Večina kemičnih snovi v telesu ne ostane
nespremenjenih, marveč se v telesu metabolizira. V proces biotransformacije so vključeni
številni encimski sistemi, snovi pri tem navadno postanejo manj topne v maščobah in bolj
polarne ter se lažje izločijo iz telesa. S tem se zmanjša toksičnost snovi. Včasih pa se kemične
snovi v telesu metabolizirajo v produkte, ki so celo bolj toksični. Iz telesa se snovi izločajo
bodisi nespremenjene ali kot metaboliti, predvsem z urinom, blatom in izdihanim zrakom.
4
Toksikodinamika se nanaša na molekularne, biokemične in fiziološke učinke
kemijskih snovi ali njihovih metabolitov.
Škodljivi učinki kemičnih snovi na človeški organizem
Akutne zastrupitve, ki nastanejo znotraj 24 ur po izpostavljenosti navadno visokim
koncentracijam kemijskih snov, so danes razmeroma redke. Vedno večji problem pa
predstavljajo kronične zastrupitve, to je tiste, kjer okvare zdravja oziroma bolezen trajajo dalj
časa in navadno nastanejo zaradi dolgotrajne izpostavljenosti lahko tudi nižjim
koncentracijam kemičnih snovi. Kronične zastrupitve na žalost mnogokrat ostanejo
neprepoznane, zato moramo biti nanje še posebej pozorni. Zavedati se moramo, da zlasti pri
tistih snoveh, ki se v telesu kopičijo (npr. kadmij, svinec, živo srebro), do škodljivih učinkov
oziroma bolezni lahko pride šele po več letih in to tudi v primeru izpostavljenosti relativno
nizkim koncentracijam teh snovi.
Kemične snovi povzročajo različne škodljive učinke na človeški organizem, ki jih
opredelimo kot:
1. toksične: povzročajo okvare in škodljivi učinke na celotni organizem ali del organizma
(npr. učinki na periferni in centralni živčni sistem, prebavila, ledvice pri izpostavljenosti
svincu);
2. iritativne: povzročajo draženje kože ali sluznic (npr. iritativni dermatitis pri
izpostavljenosti različnim kislinam, antiseptičnim sredstvom; bronhialna astma, rinitis in
konjunktivitis pri izpostavljenosti razkužilom);
3. alergične: pojavi se preobčutljivost na kemično snov (npr. bronhialna astma pri
izpostavljenosti izocianatom, formaldehidu; kontaktni dermatitis pri izpostavljenosti
kromu, niklju);
4. fibrogene: pojavi se razraščanje vezivnega tkiva (npr. azbestoza pri izpostavljenosti
azbestu);
5. karcinogene: povzročajo nastanek raka (npr. pljučni rak pri izpostavljenosti azbestu;
levkemija pri izpostavljenosti benzenu);
6. teratogene: povzročajo nastanek ireverzibilnih strukturnih ali funkcionalnih anomalij pri
plodu (npr. atrofija možganov, duševna zaostalost, krči pri izpostavljenosti ogljikovemu
monoksidu);
7. mutagene: povzročajo spremembe na DNA (npr. pri izpostavljenosti metilnemu živemu
srebru).
5
Posebej nevarne so tiste snovi, ki povzročajo raka (karcinogene snovi). Pri tem je
potrebno vedeti, da je latentna doba, to je čas od prve izpostavljenosti kemični snovi do
pojava bolezni, pri raku dolga (več let oziroma celo desetletij). V Sloveniji obstaja Pravilnik o
varovanju delavcev pred tveganji zaradi izpostavljenosti rakotvornim in mutagenim snovem,
ki določa minimalne zahteve za zagotavljanje varnosti in zdravja delavcev pred tveganji
zaradi izpostavljenosti rakotvornim ali mutagenim snovem ter zavezujoče mejne vrednosti za
poklicno izpostavljenost. V prilogi I tega pravilnika je podan tudi seznam rakotvornih ali
mutagenih snovi, pripravkov in procesov. Zelo pomembna je tudi klasifikacija rakotvornih
snovi po IARC-u (International Agency for Research on Cancer), ki kemične snovi razvršča v
štiri skupine:
Skupina 1: kemična snov ali mešanica je rakotvorna za ljudi (npr. arzen, azbest, benzen,
kadmij, krom VI…);
Skupina 2A: kemična snov ali mešanica je verjetno rakotvorna za ljudi (npr. androgeni
steroidi, kloramfenikol, dietil sulfat…);
Skupina 2B: možno je, da je kemična snov ali mešanica rakotvorna za ljudi (npr. acetaldehid,
kloroform, svinec…);
Skupina 3: kemične snovi ali mešanice ni možno klasificirati kot kancerogeno za ljudi (npr.
aciklovir, akrolein, anilin, benzopiren, fenol, polivinil klorid…);
Skupina 4: kemična snov ali mešanica verjetno ni rakotvorna za ljudi (kaprolaktam).
Ocenjevanje povezave med izpostavljenostjo in škodljivimi učinki
Naslednja stopnja v ocenjevanju tveganja je ugotavljanje povezave med
izpostavljenostjo (dozo) kemične snovi in škodljivimi učinki. Osnova za to so podatki iz
epidemioloških raziskav in zlasti če gre za nove snovi tudi ekstrapolacija podatkov iz
živalskih modelov. Slednja je seveda bistveno manj zanesljiva kot epidemiološke študije na
človeških populacijah.
Praktično to pomeni, da ocenjujemo ali med določeno izpostavljenostjo (dozo)
kemične snovi na določenem delovnem mestu oz. delovnem/življenjskem okolju in
škodljivim učinkom (boleznijo) obstaja povezava oziroma drugače rečeno, ali določene
koncentracije kemijskih snovi v delovnem/življenjskem okolju lahko povzročijo škodljive
učinke (bolezni) pri delavcih/prebivalcih. Največjo težavo pri tej stopnji ocenjevanja tveganja
navadno predstavlja pomanjkljiv podatek o izpostavljenosti, zlasti o kumulativni dozi.
6
Posebej je potrebno poudariti, da enkratni podatek ekološkega in/ali biološkega
monitoringa, ne zadostujeta za povezavo izpostavljenosti z boleznijo. Za tako povezavo
potrebujemo podatke o večkratnih ali celo kontinuiranih meritvah, o natančnem času
izpostavljenosti in meritev ter vsaj še podatke o tehnološkem procesu.
Ukrepi za odpravo ali zmanjšanje izpostavljenosti kemičnim snovem
Ključni namen ocenjevanja tveganja so ukrepi za odpravo ali vsaj zmanjšanje
izpostavljenosti kemičnim snovem, v kolikor se s predhodnimi stopnjami ugotovi, da so let-ti
potrebni. Ukrepi so lahko
 tehnični: zamenjava nevarne snovi z nenevarno ali manj nevarno (če je le mogoče),
sprememba tehnoloških postopkov, prezračevanje, ventilacija itd.;
 organizacijski: izboljšanje organizacije (krajši čas izpostavljenosti, manj izpostavljenih),
izobraževanje delavcev;
 pravno-upravni: standardi, zdravstveni nadzor.
Gensko-okoljske interakcije
Vedno več je dokazov, da na pojav mnogih bolezni vplivajo tako dejavniki okolja kot
tudi genetski dejavniki.
Glede na Rothmanov model vzročnosti imajo pri nastanku bolezni pomembno vlogo
različni delni vzroki, ki skupaj tvorijo popoln vzrok. V primeru toksikologije so to
izpostavljenost škodljivim kemičnim dejavnikom, čas izpostavljenosti, genetski dejavniki ter
morda tudi še nekateri neznani dejavniki. Ti dejavniki med seboj lahko delujejo bodisi
neodvisno ali pa drug na drugega vplivajo, se pravi da se med njimi pojavljajo interakcije.
Večina epidemioloških okoljskih študij do sedaj je le malo upoštevala genetske
dejavnike in tudi obratno, genetske epidemiološke raziskave so običajno vključevale zelo
malo podatkov o okoljski izpostavljenosti in življenjskem stilu. V primeru gensko-okoljskih
interakcij pa gre za proučevanje sočasnega vpliva genov in okolja (delovno, življenjsko). To
pomeni, da moramo imeti podatek tako o izpostavljenosti kot tudi o genskih dejavnikih.
Za ugotavljanje (preučevanje) gensko-okoljskih interakcij se je razvilo kar nekaj
modelov, ki pa so v prvi vrsti odvisni od tega kakšne podatke o izpostavljenosti oz. genskih
dejavnikih imamo. Večina modelov je hipotetičnih. Do sedaj so se večinoma uporabljali
kvalitativni podatki o izpostavljenosti (da, ne), redko semi-kvantitativni podatki, se pravi, da
je bila izpostavljenost izražena kot kategorije ter izredno redko kvantitativni podatki kot je
7
npr. kumulativna izpostavljenost. Slednji so seveda najbolj zaželjeni. Genetska predispozicija
se je do sedaj večinoma ugotavljala indirektno, na podlagi družinski anamneze pojavljanja
določenih bolezni (predvsem malignomov), fenotipom (npr. barva kože), druga, boljša
možnost pa je direktna analiza sekvenc DNA. V okviru slednje se preučujejo predvsem geni,
ki nosijo zapis za encime, vključene v presnovo telesu tujih snovi iz okolja (ksenobiotikov). V
populaciji namreč obstajajo različne oblike teh genov, ki lahko spremenijo presnovo
ksenobiotikov in s tem modificirajo posameznikovo dovzetnost za pojav bolezni. Razlike v
genetskih dejavnikih nam lahko razložijo zakaj nekateri ljudje, ki so bili izpostavljeni isti dozi
zbolijo drugi pa ne. Bodočnost pa predstavljajo raziskave, ki bodo poleg kvantitativnih
podatkov o izpostavljenosti vključevale tudi analizo celotnega genoma.
Znanje o genetskih dejavnikih in gensko-okoljskih interakcij je pomembno za nove
ugotovitve o patogeneze bolezni in posledično v bodočnosti tudi kot osnova za razvoj novih
metod zdravljenja. Pri tem je potrebno upoštevati etična načela. Ugotovitve o genetiki in
gensko-okoljskih interakcijah se nikoli ne sme uporabiti za presejalno testiranje v smislu
diskriminacije.
Zaključek
Izpostavljenost nevarnim kemičnim snovem se pojavlja v številnih delovnih panogah
in življenjskih okoljih. Zgodnje odkrivanje tvegane izpostavljenosti kemičnim snovem na
delovnem in/ali življenjskem okolju je bistveno za zdravje delavcev/prebivalcev. V kolikor
tvegane izpostavljenosti ne odkrijemo dovolj zgodaj, se pojavijo zdravstvene težave oz.
bolezni, mnogokrat na žalost že v ireverzibilni fazi. Zato je ocenjevanje tveganja, vključno z
odpravo ali vsaj zmanjševanjem izpostavljenosti kemičnim snovem, ključnega pomena.
Okvirna literatura
Greenberg Michael I. Occupational, Industrial, and Environmental Toxicology. 2nd ed.
Philadelphia: Mosby, An Affiliate of Elsevier Science; 2003.
Linda Rosenstock, Mark R Cullen, Carl A Brodkin, Carrie A Redlich. Textbook of Clinical
Occupational and Environmental Medicine. 2nd ed. Philadelphia, Edinburgh, London, New
York, St Louis, Sydney, Toronto: Elsevier Saunders, 2005.
8
Joseph LaDou: Current Occupational & Environmental Medicine. USA: The McGaw Hill
Companies; 2004.
Harvey Checkoway, Neil Pearce, David Kriebel. Research Methods in Occupational
Epidemiology. 2nd ed. New York, Oxford: Oxford university press, 2004.
Thomas J. Smith, David Kriebel. A biological Approach to Environmental Assessment and
Epidemiology. New York, Cape Town, Dar es Salaam, Hong Kong rtc.: Oxford press, 2010.
`