האורגניים . כימיה וביוכימיה של הרעלים הזרחנים

‫‪18‬‬
‫כימיה וביוכימיה של הרעלים הזרחנים‪-‬האורגניים‬
‫נכתב ע"י ד"ר זאב תא‪-‬שמע‬
‫מבנה הרעלים הזרחנים‪-‬אורגניים )ז"א(‬
‫הרעלים הז"א נגזרים מהחומצה הזרחתית‪ ,‬שרטוט ‪ ,1‬ע"י החלפת מתאימה של קבוצות‬
‫ההידרוקסיל )‪ (OH‬בקבוצות אורגניות שונות או באטום הפלואור‪ .‬כבחומצה המקורית‪ ,‬ארבעת‬
‫מתמירי הזרחן ערוכים סביבו במרחב במבנה טטראדרלי הז"א נחלקים לשתי קבוצות‪ :‬החקלאיים‬
‫)אינסקטיצידים(‪ ,‬והמלחמתיים )"גזי העצבים"{‪ .‬בין שתי הקבוצות קיים דמיון בסיסי במבנה‬
‫ובמנגנון פעולתם )חסימת האנזים אצטילכולין אסתרזה‪ ,(AChE ,‬אך בכל זאת נבדלות הקבוצות‬
‫האלו זו מזו במספר מאפיינים כימיים חשובים שיפורטו להלן‪ .‬ההבדלים הכימיים נובעים בעיקר‬
‫מנקודת המבט הטוקסיקולוגית השונה של המפתחים‪ :‬בעוד הז"א החקלאיים פותחו באופן שניתן‬
‫יהיה כרגיל להציל את המרססים הבלתי‪-‬זהירים )וגם כך מורעלים למוות מדי שנה אלפים רבים‬
‫ברחבי העולם(‪ ,‬הרי במלחמתיים נעשה לצערנו מאמץ בכיוון ההפוך‪.‬‬
‫כקבוצה‪ ,‬הז"א החקלאיים פחות מסוכנים מהמלחמתיים בפרט בחשיפה למנות לא גדולות‪,‬‬
‫ומכמה סיבות )היכולות להיות שונות בכל מקרה ומקרה(‪ :‬רעילות סגולית נמוכה יותר‪ ,‬נדיפות‬
‫נמוכה‪ ,‬איטיות פעילותם‪ ,‬ואפשרות טובה יותר‪ ,‬לעיתים‪ ,‬לטיפול בנפגע בעזרת אוקסימים עקב‬
‫איטיות תהליך "ההזדקנות" ברעלים אלה‪ .‬בכל זה נעסוק להלן‪.‬‬
‫על‪-‬אף שנהוג להציג את הז"א כרעלים סינתטיים מעשה ידי אדם )הנגזרת הראשונה שזוהתה‬
‫כרעילה‪ ,‬דיאתאוקסי פוספריל פלואוריד‪ ,‬פורסמה בגרמניה בשנת ‪ ,(1932‬נעשה צדק לטבע בכך‬
‫שנזכיר כי בשנת ‪ 1987‬תוארו בספרות זוג רעלים ז"א המסונתזים מאז ומעולם ע"י זן‬
‫מזני ‪ .Streptomyces antibioticus‬מבנהו של אחד מהם ‪ ,CGA 134-736‬מופיע בשרטוט ‪.2‬‬
‫המבנה הכללי של הז"א מתואר בשירטוט ‪ .3‬נוסחאות מפורטות של ז"א שונים מרוכזים בשרטוט‬
‫‪) 4‬ז"א מלחמתיים(‪ ,‬ובשרטוט ‪) 5‬חקלאיים(‪.‬‬
‫הקבוצה העוזבת‬
‫)‪ ,X ,(leaving group‬הינה אותה קבוצה שתעזוב את הזרחן כאניון‪ ,‬כאשר הוא יותקף נוקלאופילית‬
‫ע"י האניון החמצני של האנזים‪ ,‬כך‪:‬‬
‫‬‫‬‫‪Enzyme-O + R1R2(P=O)-X —> Enzyme-O-(P=O)R1R2 + X‬‬
‫כדי להקל על הקורא‪ ,‬הקפדנו במידת האפשר למקם בנוסחאות המבנה את הקבוצה‪-‬העוזבת‬
‫באופן אחיד‪ ,‬מתחת לאטום הזרחן‪.‬‬
‫‪19‬‬
‫כדי לשמש כקבוצה עוזבת חייב איפוא האטום הסמוך לזרחן בקבוצת ה‪ X-‬להיות מסוגל לשאת‬
‫עליו מטען שלילי‪ .‬עקרונית‪ ,‬ככל שהאטום נוטה לכך יותר‪ ,‬כך תעלה מהירות תגובתו של החומר‬
‫עם האנזים‪ ,‬וכן תיגבר אלימותו של הרעל‪ .‬למעשה אין זה לגמרי נכון‪ ,‬מאחר וקבוצה הנוטה מאוד‬
‫לשאת מטען שלילי תזרז גם את תגובת הרעלן עם המים‪ ,‬ותגובה אלטרנטיבית זו תפחית את‬
‫מידת חסימת האנזים‪ .‬במקרים קיצוניים )למשל כאשר ‪ (X=Cl‬תתרחש התגובה המתחרה‬
‫במהירות כזו עד שהחומר יעבור במלואו הידרוליזה במגעו עם נוזלי מערכת הנשימה ועם הדם‪,‬‬
‫ולא יגיע כל עיקר לסינפסה‪.‬‬
‫קבוצת ‪ X‬חייבת איפוא להיות קבוצה עוזבת טובה‪ ,‬אך לא "טובה מדי"‪ .‬ניתן לכמת ערך זה ‪ -‬של‬
‫הנטיה לשאת מטען שלילי ‪ -‬בעזרת ערכי ‪ pKa‬של החומצה המצומדת‪ .H-X ,‬במדד זה הטווח‬
‫המתאים ביותר לרעלים ז"א חקלאיים הוא ערכי ‪ pKa‬שבין ‪ 6-9‬בערך‪ .‬בז"א המלחמתיים מוצאים‬
‫גם ערך נמוך יותר )‪ ,(~4‬עבור ‪.H-F‬‬
‫ב"גזי העצבים" נמצא ברוב המקרים כי ‪ .X=F‬הפלואור הינה קבוצה עוזבת כמעט אידאלית‬
‫לרעלים אלה‪ :‬קטנותו של אטום הפלואור מאפשרת הכנת חומרים קלים במשקלם )באופן יחסי(‬
‫ובעלי נדיפות משמעותית‪ ,‬היכולים ליצור ענן גזי הנישא ברוח למרחקים )במיוחד בולט בנדיפותו‬
‫הסרין(‪ .‬בטבון נמצאת קבוצה עוזבת קצרה אחרת‪ :‬קבוצת הניטריל )‪ .(C≡N‬כדאי להבהיר כי‬
‫למרות שקבוצה זו נפלטת מהמולקולה כיוֹן הציאניד הרעיל‪ ,‬אין הציאניד תורם באופן משמעותי‬
‫לרעילות הטבון‪ ,‬וזאת עקב ההבדל הגדול )ביותר מסדר‪-‬גודל( בין רעילויות הטבון והציאניד‪.‬‬
‫‪X‬‬
‫ברעלים החקלאיים )ראה נוסחאותיהם בשרטוט ‪ (5‬נמצא לעיתים קרובות כי במסגרת הקבוצה‬
‫מחובר אטום חמצן אל הזרחן‪ .‬מצידו השני יהיה החמצן קשור כרגיל לטבעת ארומטיות‬
‫המותמרות בקבוצות מושכות אלקטרונים )דוגמת ניטרו‪ ,‬כלור וכדומה( או שהטבעת הארומטית‬
‫תכיל אטומי חנקן‪ .‬מודיפיקציות כאלו של הטבעת הבנזנית משפרות את כושר נשיאת המטען‬
‫השלילי של הקבוצה‪.‬‬
‫לעיתים מחליפים קשרים כפולים ‪ C=C‬או ‪ C=N‬משוכי‪-‬אלקטרונים את הטבעת הארומטית‪.‬‬
‫במקרים אחרים מחובר הזרחן לאטום גופרית הקשור למערכות ארומטיות או אליפטיות )כרגיל‬
‫משוכות‪-‬אלקטרונים(‪ .‬בהשואה לחמצן‪ ,‬אטום הגפרית מיטיב לשאת מטען שלילי‪ ,‬ועל‪-‬כן משפר‬
‫את יכולתה של קבוצת ה‪ X-‬לשמש כקבוצה עוזבת‪ .‬מבנה יוצא‪-‬דופן מוצאים אנו בחומר המענין‬
‫‪ ,TEPP‬בו משמשת קבוצה פוספטית )נוספת( כקבוצה עוזבת‪ .‬רעל אלים זה נאסר לשימוש כבר‬
‫בשנות החמישים‪.‬‬
‫קבוצות עוזבות גדולות מאפיינות את רובם הגדול של הרעלים החקלאיים‪ ,‬ומעלות את משקלן‬
‫המולקולרי‪ .‬דבר זה גורם לנדיפות הנמוכה המאפיינת את הז"א החקלאיים‪.‬‬
‫בשתי קבוצות הרעלים נמצא גם דוגמאות לקבוצות‪-‬עוזבות דמויות‪-‬כולין‪ .‬במקרים אלה מצטרף‬
‫לכושרה של הקבוצה לשמש כקבוצה עוזבת גם אפיניות רבה יותר לאנזים‪ ,‬וממילא – גוברת‬
‫הרעילות‪ .‬במשפחת גזי העצבים מהוים ה‪ Vx -‬וקרובו הרוסי )המכונה כרגיל ‪ (RVx‬דוגמאות‬
‫טובות‪ .‬מבין הז”א החקלאיים נזכיר את ה‪.Amiton-‬‬
‫היינו מצפים כי הקבוצה העוזבת במקרים אלה תהיה זהה לכולין‪ ,‬אך עיון קל במבנה יגלה כי‬
‫הקבוצות‪-‬העוזבות האלו נבדלות מכולין בשלושה פרטים‪:‬‬
‫האטום המחובר לזרחן הינו גופרית )זאת ע"מ לשפר את טיב הקבוצה העוזבת(‪.‬‬
‫‪20‬‬
‫החנקן שבהם הינו אמין שלישוני ולא רביעוני כבכולין )מאחר הרביעוניים הינם מלחים שאינם‬
‫נוחים לפיזור‪ ,‬ואינם נדיפים כלל(‪ .‬אמינים שלישוניים מסוגלים כידוע לקשור אליהם פרוטונים‬
‫המצויים בתמיסה להפוך למלחים‪ .‬דבר זה משפיע הן על מידת מסיסותו של ה‪ Vx -‬במים )הגבוהה‬
‫יותר בסביבה חומצית(‪ ,‬והן על קלות פיזורו של החומר ברקמות הגוף בתנאים פיזילוגיים‪ ,‬בהם‬
‫הוא מיונן חלקית‪.‬‬
‫הקבוצות המתמירות את החנקן גדולות במידה ניכרת מקבוצת המתיל הנמצאת בכולין )הדבר‬
‫מייצב את מולקולת ה‪ .Vx -‬אילו היה החנקן מותמר בזוג קבוצות מתיל היה החומר מתקלקל‬
‫מעצמו בעמידה(‪.‬‬
‫ומשהזכרנו פרטים אלה‪ ,‬מן הראוי לציין כאן שאכן קיים ז"א בעל קצה טרימתיל אמוניום רביעוני‪,‬‬
‫אך הוא אינו משמש כרעל אלא דוקא כתרופה )לטיפול בגלאוקומה(‪:‬‬
‫‪(Et-O)2(P=O)-S-CH2CH2N(CH3)3+ I- , phospholin iodide‬‬
‫במגע עם מים נויטראליים מעטה היא נטייתן של הקבוצות דמויות‪-‬הכולין האלה "לעזוב"‪ ,‬ועל‪-‬כן‬
‫לא מפתיעה עמידותו הניכרת )והבעייתית( של ‪ Vx‬למים‪ .‬עמידות זו‪ ,‬יחד עם נדיפותו הנמוכה של‬
‫החומר‪ ,‬מאפשרות לו לשרוד על קרקעות ומבנים לאורך שבועות רבים‪ ,‬וגורמות לו להחשב‬
‫לחל"כ המהוה איום סביבתי חמור‪ .‬יתרה מזאת‪ ,‬בהידרוליזת ה‪) Vx-‬ודומיו( עשויה במידה מסוימת‬
‫להנתק מהזרחן קבוצה אחרת‪ ,‬וניתוק לא‪-‬רצוי זה מוביל לתוצר פרוק רעיל ויציב מאוד‪.‬‬
‫גודלה הניכר ואופיה הכימי של הקבוצה דמוית‪-‬הכולין מתבטאים בנדיפות נמוכה מאוד של‬
‫החומר בטמפרטורת החדר‪ .‬עיקר הסכנה בחשיפה נשימתית ל‪ Vx -‬אינה איפוא בחשיפה לאויר‬
‫המכיל אדים של החומר‪ ,‬כמו בחשיפה לארוסול בו מפוזר החומר כטיפיות או כחלקיקים מוצקים‪.‬‬
‫כמו כן‪ ,‬עמידותו הממושכת‪ ,‬יחד עם כושר חדירה הטוב שלו דרך העור )אף אם באיטיות(‪ ,‬הופכים‬
‫אותו לסכנה חמורה בחשיפה עורית‪.‬‬
‫קבוצות ‪R1, R2‬‬
‫הקבוצות ‪ R1 , R2‬משפיעות גם הן על פרמטרים שונים של הרעילות )אך בדר"כ לא על עצם‬
‫הרעילות(‪ ,‬כמו‪ :‬על עוצמתה‪ ,‬מישכה‪ ,‬יעילות הטיפול באוקסים‪ ,‬ונטית האנזים המורעל לעבור‬
‫"הזדקנות" )‪.(aging‬‬
‫האפשרויות כאן רבות‪ ,‬הן מבחינת האטום המחובר לזרחן )‪ (S-P, N-P, O-P, C-P‬והן מבחינת גודל‬
‫הקבוצות )מתיל‪ ,‬אתיל‪ ,‬איזופרופיל‪ ,‬פניל‪ ,‬פינקוליל‪ ,‬ציקלוהקסיל‪ ,‬וכדומה(‪.‬‬
‫אך למעט זאת‪ :‬כמעט בכל מקרה בו קשור הידרוקסיל אל הזרחן ‪) P-OH‬דהיינו ‪ P-O-‬בתנאים‬
‫פיזיולוגיים( המולקולה אינה טוקסית‪ ,‬מאחר והמטען השלילי שעל הפוספט ידחה את האניון‬
‫הסריני שבאנזים וימנע את ההתקפה הנוקלאופילית על‪-‬ידיו‪) .‬לכלל זה ידוע יוצא‪-‬מן‪-‬הכלל כאשר‬
‫ֶ‬
‫מצוי במולקולה חנקן טעון חיובית(‪.‬‬
‫ברעלים מלחמתיים שכיחה הקבוצה המתילפוספונטית‪ ,CH3 P=O ,‬בה מחובר אטום הפחמן‬
‫ישירות אל הזרחן‪ .‬קבוצה זו מדמה את השייר האצטילי )‪ (CH3 C=O‬באצטילכולין‪ ,‬ועיקר תרומתה‬
‫הוא בהעלאת אפיניות הרעל לאנזים ‪ .AChE‬לפי חוקי הנומנקלטורה הכימית‪ ,‬תרכובת זרחנית‬
‫המכילה קשר אחד בין ‪ P‬לבין ‪ C‬מכונה פוספונטית‪ ,‬בעוד אלה בהם מוקף הזרחן רק באטומים של‬
‫חמצן‪ ,‬גופרית וכדומה‪ ,‬מכונה פוספטית‪ .‬בהקשר לרעלים הז"א‪ ,‬אנו מבדילים איפוא בין רוב גזי‬
‫העצבים שהינו "פוספונטי"‪ ,‬לבין הרוב הגדול של הז"א החקלאיים שהינו "פוספטי"‪.‬‬
‫‪21‬‬
‫קבוצת ‪ P=O‬לעומת ‪.P=S‬‬
‫חסימת האנזים יכולה להתרחש רק בעקבות התקפה ע"י האנזים על הקבוצה ה"פוספורילית"‬
‫‪ ;P=O‬חומרים המכילים במבנם קבוצה "תיופוספורילית" ‪ ,P=S‬אינם יכולים להיתקף ישירות ע"י‬
‫האנזים‪ .‬למרות זאת שכיח מבנה זה מאוד ברעלים חקלאיים‪ .‬רעילותם של האחרונים נובעת‬
‫מחמצונו המטבולי של הקשר ‪ P=S‬ל‪ P=O -‬המביא לשיפעול הרעל‪ .‬יש להיזהר מבלבול‪ :‬אין‬
‫להחליף בתודעתנו את הקשר הכפול ‪ P=S‬עם קשר יחיד לגפרית ‪ ;P-S-R‬קיומו של זה האחרון‬
‫כשלעצמו אינו מהוה כל מכשול בהתקפת האנזים‪ ,‬וכרגיל אף מעלה את הרעילות )ראה למשל‬
‫נוסחת ‪.(Vx‬‬
‫סיבת השימוש ב‪ P=S -‬היא על‪-‬מנת להאט את התפתחות ההרעלה‪ ,‬במטרה לאפשר טיפול רפואי‬
‫במדבירים הנחשפים לרעלים בתאונות עבודה‪ .‬עם זאת‪ ,‬לשימוש בפונקציה זו גם חסרון‪:‬‬
‫הליפופיליות הניכרת של קבוצת ה‪) P=S -‬ושל הרעלים החקלאיים המכילים אותה( גורמת‬
‫להיווצרות מאגר של הרעל בשומני הגוף )”‪ ,(“depot‬כך שההרעלה עשויה להתמשך ואף להתעצם‬
‫לאורך ימים רבים למרות הרחקת הנפגע מאזור החשיפה‪ .‬שכיח גם מופע מחזורי‪-‬גלי של סימני‬
‫ההרעלה‪ ,‬המתבטא בתקופות רגרסיה אחר שכבר חל שיפור‪ .‬ברעלים המלחמתיים בעיה זו אינה‬
‫חריפה‪ ,‬וקיימת בעיקר ביחס לסומאן עקב הליפופיליות הגבוהה של המתמיר הפינקולילי שבו‪,‬‬
‫]שמבנהו ‪.[ (Me)3C-CH(Me)-O‬‬
‫כדאי לציין שחימצון ‪ P=S‬לקבלת ‪ P=O‬יכול להתרחש לאיטו גם באיחסון ממושך באקלים חם‪,‬‬
‫במיוחד בהשפעת האור‪ .‬במקביל לכך יכול להתרחש גם תהליך משפעל אחר )ללא חימצון( הידוע‬
‫גם כשיחלוף "‪. (P=S)-O-alkyl → (P=O)-S-alkyl :" thiono-thiolo‬‬
‫תהליכים אלה אחראיים לכך שז"א חקלאיים‪ ,‬המוחזקים במחסנים לאורך זמן‪ ,‬ובמיוחד בהעדר‬
‫תנאים נאותים‪ ,‬הופכים עם הזמן יותר ויותר רעילים לאנוש‪ .‬באחת הדוגמאות הבולטות‪ ,‬שארעה‬
‫בפקיסטן בשנות השבעים‪ ,‬הורעלו קרוב ל‪ 3000 -‬איש‪ ,‬ובכללם מספר ניספים‪ ,‬מריסוס מלתיון‪,‬‬
‫הנחשב אחד הז"א הבטוחים ביותר בהקשר להרעלת אנוש‪.‬‬
‫משפט נוסף על הנומנקלטורה הכימית‪ :‬הופעת הסיומת )‪ thion(e‬בשמו של ז"א מצביעה על היותו‬
‫בעל קבוצת ‪ P=S‬במבנהו‪ .‬ולהיפך‪ ,‬הופעת הסיומת )‪ oxon(e‬מצביעה על הימצאות קבוצת‬
‫‪P=O‬‬
‫במבנה‪ .‬אך ישנם חומרים לא‪-‬מעטים ששמם לא מסגיר את שיוכם הכימי לכאן או לכאן‪.‬‬
‫כיראליות‬
‫הקבוצה הפוספטית הינה טטראדרלית‪ ,‬ועל‪-‬כן כל‪-‬אימת שארבעת מתמירי הזרחן שונים זה מזה‪,‬‬
‫דהיינו ‪ ,R1 ≠R2 ≠X≠O‬ניתן לבנות את החומר בשתי צורות אננטיומריות‪ ,‬המהוות תמונות ראי זו‬
‫לזו‪ .‬מצב זה שכיח בז"א המלחמתיים‪ .‬במקרים אלה אחד האננטיומרים פעיל בהרבה מהאחר )ב‪-‬‬
‫רצמית של‬
‫‪ Vx‬בסדר גודל‪ ,‬בסרין בשני סדרי‪-‬גודל‪ ,‬בסומן בשלושה ס"ג(‪ ,‬כך שבחשיפה לתערובת ֶ‬
‫גזי העצבים‪ ,‬הרעילות נובעת למעשה רק מהאננטיומר הפעיל יותר‪ .‬גם הטוקסו‪-‬קינטיקה של‬
‫האננטיומרים עשויה להיות מאוד שונה‪ .‬סביר להניח כי החל"כים המיועדים לשימוש מלחמתי‬
‫‪22‬‬
‫יכילו את שני האננטיומרים )תערובת רצמאטית(‪ ,‬מאחר והכנת האננטיומר היותר‪-‬פעיל הנקי הינו‬
‫תהליך מורכב ויקר‪.‬‬
‫מטבוליזם‬
‫מלבד החימצון הנ"ל‪ ,‬עוברים הרבה מהרעלים גם שינויים מטבוליים אחרים‪ ,‬בהרבה מקרים תוך‬
‫גרימת דה‪-‬טוקסיפיקציה‪ ,‬כמו למשל בעקבות המטבוליזם הגורם להידרוליזה של הקבוצה‬
‫העוזבת‪ .‬סוגי מטבוליזם שונים יכולים איפוא הן לחזק והן להחליש את הרעילות‪ ,‬ולעיתים‬
‫מתרחשים שני התהליכים זה בצד זה‪.‬‬
‫נציין את המקרה המיוחד של המלתיון‪ ,‬שבו משחקים תפקיד חשוב אסתרים קרבוקסיליים‬
‫המצויים במבנהו )ראה נוסחה בשרטוט ‪ .(5‬בהיותו ‪ ,thion‬אין המלתיון מסוגל לחסום את‬
‫האסתרזה אלא לאחר חימצונו ל‪ ,oxon -‬כמוסבר לעיל‪ .‬אצל היונקים מהירות הידרוליזת‬
‫האסתרים הקרבוקסיליים כה רבה‪ ,‬עד שמעל ‪ 90%‬מהחומר עוברים את השינוי והופכים לאניונים‬
‫קרבוקסיליים המסולקים מהר מהגוף‪ .‬רק מעט מחומצן ל‪ .P=O -‬אצל החרקים‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬קצב‬
‫ההידרוליזה נמוך במידה כזו עד שכמעט כל החומר עובר חימצון ל‪ P=O -‬והופך רעיל‪ .‬כך מושגת‬
‫סלקטיביות ניכרת ברעילות‪ ,‬המתבטאת בכך שהמלתיון רעיל פי ‪ 40-50‬לחרקים מאשר לבעלי דם‬
‫חם‪.‬‬
‫טיהור כימי של ז"א‬
‫כשמדובר בניטרול כמויות קטנות )טיהור אישי‪ ,‬נשק וכדומה( הרחקה פיזיקלית על‪-‬ידי ספיחה‪,‬‬
‫בפרט על הסיליקט המוכר כ‪") "fullers' earth” -‬אבקת הכובסים"(‪ ,‬וע"י שטיפה‪ ,‬מקובלת מאוד‪.‬‬
‫לצורך השמדת כמויות גדולות חייבים להשתמש בשיטות ניטרול כימיות‪ ,‬שעל יעולן ותיחכומן‬
‫עובדים כעת במקומות שונים בעולם‪ .‬לשם טיהור ז"א שהתפזר מקובל ביותר כיום השימוש‬
‫במחמצן ‪ , Ca(OCl)2‬הסידן ההיפוכלוריטי‪.‬‬
‫חומר הניטרול הזה פועל במספר מנגנונים )בנוסף לכושר החימצון הגבוה שלו‪ ,‬מסוגל החומר גם‬
‫לתקוף את הז"א כנוקלאופיל‪ ,‬כפי שיוסבר בפרק על האוקסימים‪ ,‬ואף התגובה הבסיסית שלו‬
‫תורמת לניטרול(‪ .‬כדאי לזכור כי חמצון ז"א עשוי להיות במידה מסויימת חרב‪-‬פיפיות‪ :‬ז"א שונים‬
‫מכילי גופרית או חנקן )חקלאיים‪ (Vx ,‬עשויים להגיב בתחילה באופן שרעילותם עולה‪ ,‬ורק‬
‫בהמשך התגובה יהרס הז"א לחלוטין ותעלם הרעילות‪ ,‬ומכאן שיש להשתמש בעודף ניכר של‬
‫המחמצן‪ ,‬ולאפשר זמן תגובה מספיק‪.‬‬
‫שיטה מקובלת אחרת היא להפעיל מטהרים מאוד בסיסיים‪ ,‬כפי המצוי במטהר האמריקאי ‪.DS2‬‬
‫אלה אומנם יעילים מאוד‪ ,‬אך סכנתם )ונזקיהם האפשריים( מחייבים זהירות בשימוש‪.‬‬
‫האם ניתן להעלות באש את הז"א? לא מומלץ! אומנם החלק שאכן יישרף יושמד עד להריסה‬
‫מלאה‪ ,‬אולם חלק אחר יתאדה בחום ויינשא על גלי העשן למרחקים‪ .‬ידועים אסונות שעלו בחיי‬
‫אדם כתוצאה משריפות שכאלה‪ .‬שריפה בטוחה תיתכן רק במתקנים יעודיים ויקרים הבנויים‬
‫לכך‪.‬‬
‫שיטה עדינה ואלגנטית לפרק ז"א עשויה להיות שימוש באנזימים מפרקי ז"א‪ ,‬הניתנים להפקה‬
‫ממקורות מיקרוביאליים‪ .‬מאמץ ניכר מושקע בפיתוח גישה זו‪ ,‬אך עד כה אין גישה זו מעשית‬
‫בקנה מידה גדול‪.‬‬
‫‪23‬‬
‫תגובת הז"א עם האסתרזות‬
‫למרות שלכאורה אין דימיון רב בין אצטילכולין לבין הרעלים הז"א שתוארו לעיל‪ ,‬נקבל זאת‬
‫כעובדה שהאסתרזה תוקפת את הקבוצה הפוספטית שבז"א בדומה לתגובתה עם הפונקציה‬
‫הקרבוקסילית של ‪ .ACh‬אין המדובר רק בכולין‪-‬אסתרזות אלא במידה מסוימת גם בסרין‪-‬‬
‫אסתרזות אחרות כמו למשל באנזים טריפסין‪ .‬במידה והדמיון שבין הז"א לבין ‪ ACh‬עולה )למשל‪:‬‬
‫בגזי העצבים הפוספונטיים המכילים את קבוצת )‪ CH3-(P=O‬הדומה ל‪ ,CH3-(C=O) -‬או‬
‫ב‪Vx-‬‬
‫הכולל במבנהו שייר דמוי‪-‬כולין( אפיניות הרעל ל‪ AChE -‬עוד מתגברת‪ ,‬כצפוי‪.‬‬
‫חשוב להבין כי גם ז"א שאינם בנויים בצורה אופטימלית ושהאפיניות שלהם לאנזים‬
‫‪AChE‬‬
‫נמוכה בהרבה מזו של ‪ ,ACh‬עדיין בכוחם לחסום את האנזים‪ .‬זאת מאחר ובהתחרות שבין‬
‫הסובסטראט לרעל‪ ,‬הקישור הקבוע של הז"א להידרוקסיל הסריני )לעומת הקישור קצר‪-‬החיים‬
‫של ‪ (ACh‬יכריע בסופו של דבר את הכף‪.‬‬
‫כפי שהוסבר לעיל‪ ,‬התקפת האניון הסריני על קבוצת הפוספוריל )‪ ,(P=O‬תביא לפליטת קבוצת ה‪-‬‬
‫‪ X‬כאניון ולקבלת אסתר פוספטי של האנזים‪ ,‬שמבנהו מצוין בשרטוט ‪ ,6‬והמכונה "אנזים מזורחן"‬
‫)‪.(phosphorylated enzyme‬‬
‫אולם המבנה הכימי של הז"א‪ ,‬הנראה "מוכר" לשלב הראשון של התגובה‪ ,‬אינו מזוהה ע"י המנגנון‬
‫האנזימטי הפועל בשלב השני‪ .‬הסבר אפשרי לכך הוא שמולקולת המים שליד ‪ His-438‬התוקפת‬
‫כרגיל את האצטיל‪-‬אנזים הפלנרי‪ ,‬אינה ממוקמת נכון לתקיפת המבנה הטטראדרלי של הזרחן‪.‬‬
‫כתוצאה מכך ההידרוליזה של האסתר הזרחני האנזימטי‪ ,‬ושיחרור האנזים‪ ,‬מתרחשים לאט מאוד‪,‬‬
‫בפרט כאשר החסימה הינה ע"י ז"א פוספונטים )כ‪ 0.05% -‬לשעה בלבד בעקבות ההרעלה בז"א‬
‫סארין(‪ ,‬כך שמכל בחינה מעשית האנזים מעוכב באופן קבוע‪.‬‬
‫זה המקום להזכיר‪ ,‬כי תגובת האסתרזות שבדם עם הז"א‪ ,‬לא זו בלבד שאינה פוגעת בבריאות‬
‫הנחשף‪ ,‬אלא היא אף מגנה עליו‪ ,‬מאחר ואותה כמות רעל שנקשרה לאסתרזות שבדם נלכדה שם‪,‬‬
‫ושוב אינה זמינה לחסימת האנזים החיוני המצוי בסינפסות‪ .‬הבחנה זו הביאה להצעת דרך חדשה‬
‫ְ‬
‫לקדם‪-‬טיפול‪ :‬במידה ונזריק לאדם כמות נוספת של ‪ AChE‬או ‪ BChE‬לפני החשיפה‪ ,‬ייגבר כושר‬
‫הלכידה של הדם‪ ,‬ועימו עמידות הנפגע לרעל‪.‬‬
‫אחר שהוכח כי רעיון זה נכון ביסודו – עכברים הוגנו כך כנגד ‪ 8‬חציוני תמותה של ז"א – מתקיים‬
‫כעת מחקר בכמה מרכזים בעולם שיעדו הסופי הכנה בשיטות ההנדסה הגנטית של אנזים שייגזר‬
‫מהאסתרזה האנושית‪ ,‬אך ישופר במספר פרטים‪ ,‬כמו )‪ (1‬משך‪-‬החיים שלו בדם יהיה ממושך‪(2) ,‬‬
‫קצב השיפעול העצמי של האנזים החסום יזורז‪ (3) ,‬תהליך ה"הזדקנות" )על‪-‬כך להלן( ייבלם‪.‬‬
‫המחקר "עתידני" ורחוק מסיומו‪ ,‬אך לכשיושלם בהצלחה ניתן יהיה להגן במידה כזו של יעילות‬
‫שכלל אינה אפשרית כיום‪.‬‬
‫‪24‬‬
‫האוקסימים )‪ :(Oximes‬שיפעול האנזים המזורחן‬
‫מבנה‪ ,‬ומנגנון השיפעול‬
‫המדובר בקבוצת תרופות לטיפול בהרעלת ז"א‪ ,‬המכילה במבנָה את הפונקציה האוקסימית‬
‫)מודגשת( ‪ .R1R2C=N-OH‬קבוצה זו‪ ,‬האחראית לפעילות המאקטבת‪ ,‬נתנה לקבוצת התרופות את‬
‫שמה‪.‬‬
‫אסתרים זרחניים נויטראליים מבחינה חשמלית נתקפים די בנקל ע"י נוקלאופילים חמצניים‬
‫מתאימים‪ .‬מנגנון התגובה עובר כרגיל דרך התקפת הפונקציה הפוספורילית )‪ (P=O‬לקבלת מצב‬
‫חמש‪-‬קואורדינטיבי‪ ,‬ופליטת קבוצה עוזבת‪ .‬כדוגמה תשמש תגובת ההידרוליזה הבסיסית הבאה‪:‬‬
‫‬‫‬‫‬‫‪(EtO)3P=O + OH → [EtO)3P-O (-OH)] → → (EtO)2P=O(-O ) + EtOH‬‬
‫‪α- Nucleophiles‬‬
‫מי הם הנוקלאופילים החמצניים המתאימים?‬
‫‪ (1‬כצפוי‬
‫‪-‬‬
‫ריאגנטים‬
‫בסיסיים‪:‬‬
‫ככל‬
‫שבסיסיותו של התוקף עולה‪ ,‬עולה גם‬
‫מהירות תגובתו עם האסתר‪ .‬אולם חומרים‬
‫בסיסים מאוד אינם מתקיימים בסביבה‬
‫נוקלאופילים שבהם האטום שליד האטום התוקף נושא‬
‫אלקטרונים בלתי‪-‬קושרים )בעמדה ‪ ,(α‬מכונים‬
‫‪α-‬‬
‫‪ .nucleophiles‬למשל‪ :‬ליד החמצן האוקסימי התוקף את‬
‫הזרחן‪ ,‬מצוי אטום חנקן הנושא זוג אלקטרונים בלתי‪-‬קושר‬
‫)לא כחלק מהקשר הכפול(‪.‬‬
‫פיזיולוגית נויטראלית )‪ ,(pH=7.4‬עקב סתירה‪.‬‬
‫הכושר הנוקלאופילי של נוקלאופילים אלה עולה לעיתים‬
‫‪ (2‬נוקלאופילים חמצניים בעלי "אפקט‬
‫אלפא" )ראה מסגרת(‪ .‬אלה מצטיינים בכושר‬
‫ההתקפה שלהם על הפונקציה הפוספורילית‪,‬‬
‫למרות בסיסיותם המתונה‪ .‬קבוצה זו נותנת‬
‫איפוא בידינו חומרים רבי‪-‬ערך המסוגלים‬
‫לתקוף באופן סגולי רעלים ז"א וכן אנזימים‬
‫מזורחנים‪ ,‬בתנאים פיזיולוגיים‪.‬‬
‫במידה ניכרת על הצפוי מהם לפי בסיסיותם‪ ,‬וזאת בדר"כ‬
‫כאשר הם מגיבים עם אלקטרופילים הנושאים קשרים‬
‫כפולים לחמצן‪ .‬הקבוצה הפוספורילית‪ ,P=O ,‬כאלקטרופיל‪,‬‬
‫מגלה רגישות גבוהה במיוחד להתקפה ע"י נוקלאופילים‬
‫חמצניים בעלי אפקט ‪ ,α‬כמו האוקסימים‪.‬‬
‫על‪-‬אף שניתנו הסברים אחדים לתופעה זו‪ ,‬הסיבות המלאות‬
‫לה טרם נחשפו‪.‬‬
‫במשפחה זו מצויים חומרים רבים בעלי כושר מוכח לתקיפת ז"א‪ ,‬למשל‪ :‬הידרוקסילאמין‪,‬‬
‫‪H2N-‬‬
‫‪ ,OH‬מי‪-‬חמצן ונגזרותיו‪ ,‬יון ההיפוכלוריט ‪) Cl-O-‬זאת בנוסף לכושר החימצוני החזק שלו(‪ .‬מבין‬
‫כל אלה הוכנסו לשוק התרופות האוקסימים בלבד‪ .‬השיפעול מתבצע ע"י הצורה האניונית של‬
‫האוקסים ‪ , RC=N-O-‬מאחר והמטען השלילי מחזק בהרבה את הנוקלאופיליות‪.‬‬
‫כאשר מותקף רעל ז”א ע"י אוקסים )נכון יותר‪ :‬על‪-‬ידי האניון האוקסימטי( יפלוט הפוספאט את‬
‫"הקבוצה העוזבת"‪ .‬הפוספאט שבאנזים המזורחן יפלוט במקרה זה את האנזים‪ ,‬כשהוא במצב‬
‫זהה לאנזים המקורי‪ .‬אנו מדברים איפוא על שיפעול האנזים החסום )‪ ,(reactivation‬כבתגובה‬
‫הבאה‪:‬‬
‫‪Enzyme-O-(P=O)R1R2 + Oxime-OH → Enzyme-OH‬‬
‫בשני המקרים נקשר האוקסים לזרחן‪ ,‬לקבלת תרכובת הידועה כ‪ ,phosphorylated oxime -‬אשר לה‬
‫המבנה הכללי הבא‪ .(R1-)(R2-)(P=O)-O-NH=CH-R :‬בהמשך נדון בטיבה ובגורלה של תרכובת זו‪.‬‬
‫‪25‬‬
‫במסגרת המאמץ המרוכז בשנות החמישים והשישים לפיתוח "האוקסימים" נמצאה אפקטיויות‬
‫בולטת למשפחת אוקסימים הבנויים סביב טבעת פירידין רביעונית )נוסחאות‪ :‬בשרטוט ‪ .(7‬הדבר‬
‫נובע משני גורמים‪:‬‬
‫‪ (1‬מהטבעת הארומטית הפירידינית ומהמטען החיובי הרביעוני שבה‪ ,‬התואמים לדרישות האתר‬
‫הפעיל של האנזים )השוה מבנה פירידוסטיגמין(‪.‬‬
‫‪ (2‬משיפור מיקרי )לא‪-‬מכוון( של יכולת האוקסימים לפעול גם במנגנונים פרמקולוגיים אחרים‪,‬‬
‫בלתי‪-‬משפעלים‪.‬‬
‫מנגנונים משניים אלה נחקרו בעיקר בהולנד ובגרמניה‪ ,‬אך התמונה המצטיירת עדיין אינה מלאה‪.‬‬
‫נציין רק כי התברר שלאוקסימים המוצלחים‪-‬יותר אפיניות לקולטן הניקוטיני )אותו הם חוסמים‬
‫חלקית‪ ,‬בקישור הפיך(‪ ,‬ובכך משלימים הם את עבודת האטרופין ברצפטור המוסקריני‪ .‬כמו כן‪ ,‬הם‬
‫מיעלים במנגנון בלתי‪-‬ידוע את מעבר הסיגנל בסינפסה המורעלת‪ .‬אחת ההוכחות לקיום מננונים‬
‫אלטרנטיביים בפרמקולוגית האוקסימים הוא פעילות האנלוג הגרמני ‪) SAD-128‬ראה נוסחתו‬
‫בשרטוט ‪ (6‬הדומה לטוקסוגונין‪ ,‬אך החסר כל פונקציה אוקסימית‪ :‬מתן חומר זה הוריד את‬
‫התמותה בחיות מורעלות‪-‬סומן‪ ,‬על‪-‬אף שאין הוא גורם שיפעול לאנזים המעוכב‪.‬‬
‫מנגנונים משניים אלה נחקרו בעיקר בהולנד ובגרמניה‪ ,‬אך התמונה המצטיירת עדיין אינה מלאה‪.‬‬
‫נציין רק כי התברר שלאוקסימים המוצלחים‪-‬יותר אפיניות לקולטן הניקוטיני )אותו הם חוסמים‬
‫חלקית‪ ,‬בקישור הפיך(‪ ,‬ובכך משלימים הם את עבודת האטרופין ברצפטור המוסקריני‪ .‬כמו כן‪ ,‬הם‬
‫מיעלים במנגנון בלתי‪-‬ידוע את מעבר הסיגנל בסינפסה המורעלת‪ .‬אחת ההוכחות לקיום מננונים‬
‫אלטרנטיביים בפרמקולוגית האוקסימים הוא פעילות האנלוג הגרמני ‪) SAD-128‬ראה נוסחתו‬
‫בשרטוט ‪ (7‬הדומה לטוקסוגונין‪ ,‬אך החסר כל פונקציה אוקסימית‪ :‬מתן חומר זה הוריד את‬
‫התמותה בחיות מורעלות‪-‬סומן‪ ,‬על‪-‬אף שאין הוא גורם שיפעול לאנזים המעוכב‪.‬‬
‫המגבלות שבגינן קשה לממש במלואו את פוטנציאל השפעול‬
‫ה"הבטחה הגדולה" שנשא פיתוח האוקסימים – לפיה ניתן לתקן את נזק הז"א במקורו ולהחזיר‬
‫עטרת האנזים ליושנה – לא זכתה להתממש במלואה‪ ,‬ולדבר זה מספר סיבות‪) :‬א( אי‪-‬היכולת של‬
‫האוקסים לשפעל אנזים ש"הזדקן"‪) ,‬ב( ספקטרום היעילות החלקי של כל אוקסים ואוקסים‪) ,‬ג(‬
‫מיגבלת מהירות השיפעול‪) ,‬ד( החסימה החוזרת הנובעת מהאוקסים המזורחן‪.‬‬
‫העיסוק המפורט בסעיף )א( יידחה לפרק אחר‪ ,‬ואילו במיגבלות הנותרות נרחיב כאן‪.‬‬
‫מי )מבין האוקסימים( כנגד מי? אין אוקסים היעיל כנגד כל ז"א‪ .‬טבלה ‪ ,1‬הממצעת נתונים‬
‫ספרותיים‪ ,‬נותנת מושג כללי ואיכותי בלבד ביחס לשפעול אנזים שלא עבר "הזדקנות"‬
‫)‪.(Aging‬‬
‫האוקסימים הרשומים בטבלה ‪ 1‬הם אלה המוכרים בארצות המערב‪ .‬במזרח ארופה היו בשימוש‬
‫גם מספר אוקסימים נוספים‪ ,‬ובמחקר נמצאים עוד אחרים‪.‬‬
‫‪26‬‬
‫ז"א חקלאיים‬
‫נפוצים )‪(3‬‬
‫)‪GF (2‬‬
‫‪Vx‬‬
‫‪(GD) Soman‬‬
‫)‪Sarin (GB‬‬
‫‪(GA) Tabun‬‬
‫)‪(1‬‬
‫‪++‬‬
‫‪+‬‬
‫‪+++‬‬
‫‪) +/-‬גבולי(‬
‫‪++‬‬
‫‪+/-‬‬
‫)‪(4‬‬
‫)‪(4‬‬
‫‪+++‬‬
‫‪-‬‬
‫‪+++‬‬
‫‪+++‬‬
‫‪TMB-4‬‬
‫)‪(Trimedoxime‬‬
‫‪+++‬‬
‫‪(5)++/+‬‬
‫‪+++‬‬
‫‪-‬‬
‫‪+++‬‬
‫‪+++‬‬
‫‪Toxogonin‬‬
‫‪+‬‬
‫‪+++‬‬
‫‪+++‬‬
‫‪(6)++‬‬
‫‪+++‬‬
‫‪+/-‬‬
‫‪2PAM‬‬
‫)‪(Pralidoxime‬‬
‫)‪(Obidoxime‬‬
‫‪HI-6‬‬
‫הערות‪:‬‬
‫)‪ (1‬זמן מחצית‪-‬החיים ל"הזדקנות" החסימה בסומן כ ‪ 5 -‬דקות בלבד‪ .‬אחר ההזדקנות אין לאף אחד מהאוקסים יכולת‬
‫שיפעול‪.‬‬
‫)‪ (2‬המידע אודות ‪ GF‬מועט בהרבה ופחות חד‪-‬משמעי לעומת האחרים‪.‬‬
‫)‪ (3‬במבט כללי‪ .‬ישנן הרעלות ז"א בודדות שאינן מגיבות לאוקסימים‪ ,‬הידועה ביותר‪ :‬הרעלה ב‪.Dimethoate -‬‬
‫)‪ (4‬חסרים נתונים מספיקים‪ ,‬אך ניתן להניח שהתוצאה בכללותה תהיה דומה לזו של הטוקסוגונין‪.‬‬
‫)‪ (5‬היעילות היא רק נגד חשיפות די נמוכות ‪.‬‬
‫)‪ (6‬זו דעת הרוב‪ :‬קבוצות מדענים אמריקאיות וצרפתיות היו מסתפקות כאן ב ‪. +‬‬
‫טבלה ‪ :1‬ספקטרום היעילות של האוקסימים השימושיים כיום‪.‬‬
‫הפראלידוקסים )‪ (2-PAM‬נמצא בשימוש בארה"ב‪ ,‬בריטניה‪ ,‬יפן וצרפת‪ ,‬הטוקסוגונין בשימוש‬
‫בגרמניה‪ ,‬ברבות מארצות ארופה‪ ,‬ובישראל‪ .‬ה‪ TMB-4 -‬שפותח מראש במערב ובמזרח כאחד‪,‬‬
‫נותר בשימוש נרחב בישראל בלבד‪ ,‬ורק כמרכיב במזרק הטא"ב‪ .‬האוקסים המענין ‪ ,HI-6‬היחידי‬
‫ברשימתנו היעיל כנגד הרעלת סומן ב‪ 10-15 -‬הדקות הסמוכות להרעלה‪ ,‬נמצא בשימוש רק‬
‫בצבאות השוודי והקנדי‪ .‬בעייתו המרכזית הינה יציבותו המימית הנמוכה‪ ,‬המחייבת לנפק אותו‬
‫בתוך מזרק אוטומטי דו‪-‬מדורי יקר מאוד ובעייתי‪ ,‬בו מוחזק החומר כאבקה יבשה החייבת‬
‫להתמוסס במהירות רבה אחר ה"ירי" )הירי מביא לפריצת דיסק הגומי המפריד בין המדורים(‪.‬‬
‫מידת היעילות של ‪ HI-6‬כנגד סומן אינה לגמרי מוסכמת‪ .‬מספר מדענים )בעיקר בחר"פ‬
‫האמריקאי( סוברים שתוספת היעילות שלו כנגד סומן בהשואה לפרלידוקסים אינה רבה‪ ,‬ואינה‬
‫מצדיקה את ההצטיידות היקרה והבעייתית בחומר‪.‬‬
‫מגבלה אחרת נובעת מאיטיות השיפעול‪ .‬באופן פרדוקסאלי עשויים האוקסימים במינון גבוה‬
‫להחמיר את ההרעלה מאחר ובריכוז כזה הם נקשרים בעצמם בקישור הפיך לאסתרזה וחוסמים‬
‫אותה‪ .‬בנוסף לכך‪ ,‬עלולות מנות גבוהות של אוקסימים להיות רעילות לכבד‪ .‬אנו מגבילים‪ ,‬איפוא‪,‬‬
‫את כמות האוקסימים המוזרקת‪.‬‬
‫המינון המקובל יוצר ריכוזי‪-‬שיא של מספר מיליגרמים לליטר‪ ,‬אשר יורדים תוך מספר שעות קטן‬
‫)כ‪4 -‬ש'( לרמות גבוליות‪ .‬הריכוז בשיא הינו קרוב לעשרה מיקרומולר‪ ,‬ומנקודת המבט של מהירות‬
‫התגובה הכימית ריכוז כזה הינו נמוך‪ .‬מכך נגזר כי תגובת השיפעול שבין האוקסים לבין האנזים‬
‫בדמו של הנפגע הינה איטית למדי‪ ,‬וקצב הספקת האנזים המשוחזר – מוגבל‪ .‬וכנגד זה‪ ,‬במידה‬
‫וההרעלה חמורה‪ ,‬סביר שמצוי עדיין במחזור הדם ריכוז ניכר של הרעל )בפרט ברעלים חקלאיים‬
‫הנהרסים יותר לאט והנוטים להאגר(‪ ,‬כך שרעל זה יחזור ויחסום במהירות את אשר שופעל‪.‬‬
‫בתנאים שכאלה רק מעט אנזים משופעל יימצא בדם בכל רגע נתון‪.‬‬
‫‪27‬‬
‫משמעות האמור כאן‪ ,‬למעשה‪ ,‬היא שהאוקסימים צפויים להביא תועלת רבה יותר בהרעלות‬
‫בינוניות )בהן אין מאגר משמעותי של רעל( לעומת בהרעלות חמורות‪ ,‬ובהרעלות "גזי עצבים"‪,‬‬
‫הקצרות יחסית‪ ,‬יותר מאשר בהרעלות חקלאיות‪ ,‬הממושכות והיוצרות מאגרים‪ .‬כמו כן יביא‬
‫האוקסים תועלת רבה יותר אם יינתן במינונים חוזרים לאורך‪-‬זמן או בהזלפה לעומת מתן חד‪-‬‬
‫פעמי בבולוס‪.‬‬
‫בעית האוקסים המזורחן )‪(Phosphorylated oxime‬‬
‫חומרים אלה‪ ,‬שנוסחתם הכללית תוארה לעיל‪ ,‬נושאים את כל המרכיבים הכימיים הדרושים‬
‫לפיתוח רעילות נמרצת משל עצמם‪ .‬נדגים זאת עבור תוצר אופייני המתקבל מתגובתו של האנזים‬
‫החסום בסרין עם פרלידוקסים‪ ,‬וכן מתגובת הסרין עצמו עם האוקסים )ראה שרטוט ‪.(8‬‬
‫החלק הזרחני במולקולה זהה לזה המצוי בסרין‪ ,‬ואילו החלק האוקסימי הינו קבוצה עוזבת‬
‫אידאלית‪ ,‬הן מבחינת ההתאמה לאנזים )הפירידין הטעון‪ ,‬הזכור לנו כמקנה לפירידוסטיגמין‬
‫ולפרלידוקסים אפיניות טובה לאנזים(‪ ,‬והן מבחינת ערך ה‪ pKa -‬של האניון האוקסימטי )בסביבת‬
‫‪ (8‬האידאלי לקבוצה‪-‬עוזבת‪ .‬ואכן חומר זה ודומיו הינם מעכבים נמרצים של האסתרזה‪) .‬נזכיר כי‬
‫אחד הקרבאמטים הרעילים ביותר‪ ,Aldicarb ,‬נושא קבוצה‪-‬עוזבת אוקסימית‪ ,‬וכן הז"א החקלאי‬
‫‪.(Phoxime‬‬
‫בעיה זו מטרידה הן בעוסקנו בשיפעול האנזים )מאחר ויצירת האוקסים המזורחן משמעותה‬
‫יצירה מחודשת של מולקולת רעלן ז"א‪ ,‬דבר המקטין מאוד את יעילות השיפעול(‪ ,‬והן‪ ,‬ובעיקר‪,‬‬
‫בהקשר לתגובה ההדדית בין הרעל המצוי בדם ובין האוקסים‪ ,‬תגובה בה תוחלף הקבוצה העוזבת‬
‫המקורית בקבוצה האוקסימית‪ :‬תיאורטית עשוי להיווצר לעיתים רעל חזק יותר מהרעל המקורי!‬
‫ובמיוחד כך ברעלים החקלאיים בהם לעיתים הקבוצה העוזבת אינה כל‪-‬כך יעילה‪.‬‬
‫למרבה המזל האוקסימים המזורחנים אינם יציבים ביותר בתמיסה מימית‪ ,‬וכן מפורקים הם גם‬
‫ע"י פוספאטזות‪ .‬כך‪ ,‬מוגבל משך יכולת ההרעלה שלהם‪ .‬זמן מחצית‪-‬החיים להריסתם בדם‬
‫בתנאים פיזיולוגיים הינו כנראה מספר דקות או פחות )בתלות בעיקר במבנה האוקסים‪:‬‬
‫האוקסימים בהם ממוקם האוקסים בסמוך לחנקן הפירידיני‪ ,‬כב‪ ,-2PAM -‬הרבה פחות יציבים(‪.‬‬
‫הרס האוקסימים המזורחנים מתרחש הן באמצעות הידרוליזה ליון פוספטי ולאוקסים המקורי‬
‫)המסוגל כעת לתקוף ולשפעל עוד מולקולות אנזים חסומות(‪ ,‬והן באמצעות ביקוע ספונטני בין‬
‫החמצן והחנקן‪ ,‬בו משתחררים אניון פוספאטי ותרכובת משוחלפת )ניטרילית( שאינה מסוגלת‬
‫לשוב ולפעול כמשפעל‪.‬‬
‫ברור שבעית האוקסים המזורחן פוגעת בערך האוקסימים כמשפעלים‪ ,‬אף שקשה מאוד להכליל‬
‫או לכמת את עוצמת הבעיה‪.‬‬
‫תצפיות כאלו‪ ,‬אודות ההצלחה המוגבלת של אוקסימים בטיפול בנפגעים קשים בחקלאות‪,‬‬
‫עומדות ביסוד הגישה של מספר טוקסיקולוגים בעולם שלא להציע טיפול באוקסימים בהרעלות‬
‫חקלאיות‪ .‬זו אינה הגישה המקובלת על רוב עולם הרפואה‪ ,‬וזו גם אינה הגישה השלטת בארץ‪.‬‬
‫‪28‬‬
‫הגנת האנזים ע"י קרבאמטים )השלמה(‬
‫נושא קדם‪-‬הטיפול כנגד רעלים ז"א ע"י מתן מוקדם של קרבאמט‪ ,‬בעיקר פירידוסטיגמין‪ ,‬כשהוא‬
‫מלווה בטיפול באטרופין‪ ,‬נדון בחלקו בפרק העוסק באסתרזות‪ .‬כאן נשלים את התמונה בכך‬
‫שנסביר מדוע אין לפירידו' אותו ערך מיגוני כנגד כל הז"א על‪-‬אף שמנגנון ההרעלה של כולם שוה‪.‬‬
‫ידוע‪ ,‬למשל‪ ,‬שהפירידוסטיגמין תורם הרבה למיגון מפני סומן אך כמעט ואינו מועיל כנגד סרין‪.‬‬
‫בדרך‪-‬כלל משפטים כאלה הממעיטים בערך הפירידוסטיגמין מתיחסים לניסויי חיה בהם ניתן‬
‫טיפול בתר‪-‬חשיפתי שכלל מתן אוקסימים‪ .‬כפי שראינו הטיפול באוקסימים יכול לשפעל חלק‬
‫ניכר מהאנזים החסום בסרין וב‪ ,Vx -‬ועל‪-‬כן שוב אין חשיבות למעט האנזים הפעיל הנתרם ע"י‬
‫קדם‪-‬הטיפול בפירידו'‪ .‬במקרה של סומן )וגם ‪ (GV‬האוקסימים אינם יעילים בשפעול האנזים‬
‫החסום‪ ,‬ועל‪-‬כן תרומת הפירידוסטיגמין להשרדות יכולה להיות קריטית‪ ,‬כפי שאכן הוכח‪.‬‬
‫אוקסימים וקרבאמטים‬
‫האם מגיבים האוקסימים עם קרבאמטים ועם אנזים החסום בשייר קרבאמטי?‬
‫כן‪ ,‬גם הפונקציה הקרבונילית רגישה לנוקלאופילים בעלי אפקט אלפא‪ ,‬אף כי הרבה פחות‬
‫מהפוספורילית‪ .‬ולעיתים קרובות ניתן לזרז את הסרת הקרבאמט )דה‪-‬קרבאמילציה( ע"י‬
‫האוקסימים‪ .‬גם במקרה זה‪ ,‬בדומה לרעלים הז"א‪ ,‬קיים חשש מסוים לתוצאה הפוכה‪ ,‬בדמות‬
‫הגברת רעילות הקרבאמטים עקב החלפת קבוצה עוזבת מאיכות בינונית )מבחינת התגובה‬
‫האנזימטית( בקבוצה פירידינו‪-‬אוקסימית מעולה שתימצא בתוצר התגובה‪ ,‬ה‪-‬‬
‫‪carbamylated‬‬
‫‪.oxime‬‬
‫האם מקובל להשתמש באוקסימים כטיפול בהרעלת קרבאמטים?‬
‫לא‪ .‬למרות שהוכח שבהרבה מקרים מסוגלים האוקסימים להקל קלינית את מהלך ההרעלה‪,‬‬
‫מקובל על הרופאים שלא לעשות כך‪ ,‬וזאת עקב ההחמרה הניכרת שגורמים האוקסימים למורעלי‬
‫הרעלן הקרבאמטי הנפוץ ‪ .Carbaryl‬סיבות שונות ניתנו להחמרה זו‪ :‬החל מהאפשרות לייצור רעל‬
‫חזק יותר בתגובה ההדדית‪ ,‬ועד השפעה פרמקוקינטית שיש לאוקסימים לזרוז קצב המטבוליזם‬
‫של הקרבריל )המעלה את רעילותו(‪.‬‬
‫את הויתור על הטיפול באוקסימים כמשפעלים‪ ,‬יש לשפוט כמובן על רקע ההבדל הקיים בין‬
‫הרעלה ז"א לבין הרעלה בקרבאמט‪ .‬כזכור‪ ,‬אנו מצפים כי לאחר תום חשיפה לקרבאמט ישתחרר‬
‫האנזים מאליו מהחסימה תוך מספר שעות אף ללא סיוע האוקסימים‪.‬‬
‫תופעת ה‪) Aging -‬התישנות‪ ,‬הזדקנות(‬
‫מהות התופעה‬
‫השם מתיחס לשינוי כימי החל ב‪ AChE-‬החסום ברעלים אורגנו‪-‬זרחניים )ז"א( עם הזמן‪,‬‬
‫והמתבטא באפשרות הולכת ופוחתת לשיפעולו ע"י אוקסימים‪ .‬כבר בשנות החמישים הוברר‬
‫שהתהליך קשור בהווצרות מטען שלילי בפונקציה הזרחנית שעל‪-‬פני האנזים‪ .‬התגובה מודגמת‬
‫בשרטוט מספר ‪ ,9‬בה הרעל הזרחני המקורי היה סארין‪ .‬בסכימה זו התעלמנו מגורל השייר‬
‫ה‪i-Pr-‬‬
‫‪29‬‬
‫שניתק‪ ,‬מאחר וגורלו אינו משפיע על האנזים‪.‬‬
‫הובחן כי התהליך איטי ברעלים בהם מתמירי הזרחן הם כהלים ראשוניים )מתיל‪ ,‬אתיל(‪ ,‬כדוגמת‬
‫רעלים חקלאיים או ‪ .Vx‬במקרים אלה קצב ה"הזדקנות" הוא לא מעל ‪ 20%‬ליממה‪ ,‬ובדר"כ אף‬
‫פחות מזה‪ ,‬ואין הוא מהוה בעיה קלינית‪ .‬לעומת זאת התופעה מהירה כאשר המתמיר הינו כוהל‬
‫שניוני‪ ,‬ועוד הרבה יותר כאשר הוא שלישוני או שניוני המכיל מתילים נוספים בסמוך‪ ,‬כמו שמצוי‬
‫בכהל הפינקולילי המשובץ בסומן‪) .‬ראה נוסחת הסומן ונוסחת הכהל הפינקולילי בסמוך(‪.‬‬
‫)כוהל שלישוני‪ ,‬או שניוני‪ ,‬או ראשוני‪ ,‬מתאפיינים במספר אטומי הפחמן‬
‫‪CH3-(P=O)(-F) -O-CH(-CH3)-C(CH3)3‬‬
‫המתמירים את אטום הפחמן נושא ההידרוקסיל‪ :‬בשלישוני – ‪ 3‬פחמנים סומן‬
‫מתמירים פחמן זה‪ , R3C-OH ,‬בשניוני– ‪) 2‬כמו בקבוצה האיזופרופנולית‬
‫שבסרין(‪ ,‬ובראשוני ‪ -‬פחמן אחד או אף פחמן )כמו באתנול ‪,CH3CH2OH‬‬
‫‪H-O-CH(-CH3)-C(CH3)3‬‬
‫פינקוליל אלכוהול‬
‫או במתנול ‪.( (CH3OH‬‬
‫מבין הז"א הרגילים‪ ,‬האנזים החסום ע"י סומן הוא זה ה"מזדקן" במהירות הרבה ביותר‪ ,‬ראה‬
‫טבלה ‪.2‬‬
‫למידת חומציותה של תמיסת האנזים השפעה רבה על מהירות ההזדקנות‪ .‬התהליך המהיר ב‪-‬‬
‫‪ pH= 6.5 - 7‬הולך ומואט ככל שעולים ב ‪ .pH‬ב‪ pH>8 -‬התהליך איטי‪.‬‬
‫טבון‬
‫‪GA‬‬
‫סארין‬
‫‪GB‬‬
‫סומן‬
‫‪ 7‬ש'‬
‫=½‪t‬‬
‫‪ 2-3‬ש'‬
‫=½‪t‬‬
‫‪ 5‬דקות‬
‫רצוי לזרז‬
‫ה‪ aging -‬יכול‬
‫להוות בעיה אם הטיפול‬
‫הטיפול באוקסים באוקסים‪ ,‬לשם‬
‫השגת שיפעול‬
‫מאוד משתהה‬
‫‪GD‬‬
‫=½‪t‬‬
‫ה‪ aging -‬מהוה‬
‫בעיה קשה‪,‬‬
‫מאחר והוא מונע‬
‫למעשה שיפעול‬
‫‪Vx‬‬
‫ז"א חקלאיים‬
‫אחוזים בודדים‬
‫ליום בלבד‬
‫משתנה‪ ,‬אך ככלל‬
‫אין הוא מהיר‪.‬‬
‫אין לתהליך‬
‫חשיבות קלינית‪.‬‬
‫כרגיל אין לתהליך‬
‫חשיבות קלינית‪.‬‬
‫האנזים‪.a‬‬
‫‪ a‬גם ל‪ GV -‬מהירות "הזדקנות" גבוהה מאוד‪.‬‬
‫טבלה ‪ :2‬משך הזמן הדרוש‪ ,‬בקירוב‪ ,‬לתהליך ה"הזדקנות" של ‪ AChE‬החסום בז"א‪ ,‬כפי שנמדד‬
‫מהקטנת יכולת השיפעול ע"י האוקסימים בתנאים פיזיולוגיים‪.‬‬
‫מדוע מתרחשת "הזדקנות"?‬
‫ראיות שונות מצביעות על כך כי היציבות התרמודינמית של האנזים המזורחן עולה במהלך ה‪-‬‬
‫‪ .aging‬המודל הממוחשב מצביע על היווצרות מספר גשרי מימן חדשים בין חמצני האניון‬
‫הפוספטי לבין מימנים בשיירים סמוכים‪ ,‬ואף בשלד הפפטידי עצמו‪ ,‬המביאים להתכנסות צפופה‪-‬‬
‫יותר סביב הפונקציה הפוספטית‪ .‬קיימות ראיות ספקטראליות להתכנסות זו‪ ,‬והיציבות הגוברת‬
‫משתקפת גם בעלית הטמפרטורה הדרושה לדה‪-‬נטורציה‪ .‬הנטיה הזו תלויה איפוא במבנה האנזים‬
‫כולו‪ ,‬ואכן ידוע כי סרין‪-‬אסתרזות אחרות )קרבוקסי‪-‬אסתרזות( ופרוטאזות החסומות בסומן‪,‬‬
‫עוברות "הזדקנות" בקצב שונה )איטי( בהרבה‪ ,‬אם בכלל‪.‬‬
‫‪30‬‬
‫האנזים ‪ NTE‬העצבי יכול לשמש לנו כדוגמה‪ .‬חסימתו ע"י תרכובות אורגנו‪-‬זרחניות מתאימות‪,‬‬
‫ובעיקר "התישנותו"‪ ,‬גורמים לנוירופתיה כרונית כפי שיידון להלן‪ .‬והנה נמצא שהחסימה ע"י‬
‫הסומן‪ ,‬עוברת במקרה זה "הזדקנות" איטית בלבד‪ ,‬המשתרעת על‪-‬פני שעות רבות‪ ,‬לעומת מספר‬
‫הדקות הדרושות ל"הזדקנות" ‪ AChE‬החסום בסומן‪.‬‬
‫אף ‪ AChE‬החסום‪-‬בסומן אינו מסוגל לעבור "הזדקנות" אם נקדים ונחמם את תמיסתו עד לדה‪-‬‬
‫נטורציה קודם שעברה ההזדקנות‪ ,‬והדבר ממחיש את חשיבות המבנה השלישוני של החלבון כולו‬
‫בתגובה זו‪.‬‬
‫מדוע תלוי קצב ה"הזדקנות" במידה כה רבה במבנה הרעל וב‪?pH-‬‬
‫לא ניכנס כאן לפירוט התהליכים הכימיים המתרחשים‪ ,‬אך נציין כי המהירות תלויה בקיום מסלול‬
‫כימי נוח לתהליך ה"הזדקנות"‪ ,‬מסלול בו אנרגית השיפעול לתהליך תהיה נמוכה‪ .‬קיים יותר‬
‫ממנגנון אפשרי אחד שבאמצעותו יכולה קבוצת ‪ R‬להינתק‪.‬‬
‫בהתחשב במבנה הקונקרטי של קבוצות ‪ R‬הניתקות‪ ,‬בהתאם למבנה כל אנזים ואנזים )טבעיים‬
‫או מוטנטיים(‪ ,‬ובהתאם לתנאים‪ ,‬תיבחר האפשרות הנוחה ביותר לתהליך‪ .‬כמו כן‪ ,‬כשם‬
‫שה"הזדקנות" מונעת את הראקטיבציה‪ ,‬כך גם מונעת הראקטיבציה את ה"הזדקנות"‪ .‬התברר כי‬
‫ברמה המולקולרית קצב ה"הזדקנות" של אסתרים שונים‪ ,‬למשל מתיליים‪ ,‬אף אם הוא נמוך‬
‫בהרבה מאשר באסתרים מסועפים‪ ,‬אינו כה נמוך‪ ,‬והעובדה שבמדידותינו אנו רואים שרמת‬
‫האנזים "המיושן" עולה רק לאיטה‪ ,‬נובעת גם מכך שחלק ניכר של האנזים הנושא קבוצת מתיל‬
‫עובר עם הזמן שיפעול ספונטני‪ ,‬המונע ממנו להגיע לשלב ה"הזדקנות"‪.‬‬
‫שיקולים מורכבים כאלה הם הקובעים את קצב ההזדקנות הנמדד‪.‬‬
‫מדוע אין האוקסימים משפעלים את האנזים ה"מיושן"?‬
‫התשובה שכרגיל ניתנת היא שהאניון האוקסימאטי אינו מסוגל לתקוף את האנזים ה"מיושן"‬
‫מאחר ומטענו השלילי נדחה מפני המטען השלילי שעל הזרחן‪ .‬אולם מתברר שדחיה זו כשלעצמה‬
‫יכולה אמנם להאיט מאוד את קצב התגובה אך לא למונעה כליל‪ .‬הסיבה העיקרית נעוצה גם היא‬
‫ביציבות התרמודינמית של המצב ה"מיושן" שתוארה לעיל‪ .‬המולקולה נמצאת ב"בור אנרגטי"‬
‫שכדי להוציאה משם יש צורך בהשקעת אנרגיה‪ ,‬ואת זה לא ניתן להשיג בתנאי התגובה העדינים‬
‫בשבמסגרתם פועלים האוקסימים עם האנזימים‪.‬‬
‫כיצד רכש לו האנזים ‪ AChE‬כושר זה לגרימת ה"הזדקנות"?‬
‫על רקע כל האמור‪ ,‬ברור כי האנזים עצמו הוא זה המפעיל את תהליך ה"הזדקנות"‪ .‬אך גישה זו‬
‫מעלה קושי מסוג אחר‪ :‬כיצד רכש לו האנזים ‪ ,AChE‬הספציפי והיעיל כל‪-‬כך להידרוליזת ‪,ACh‬‬
‫כושר קטיליטי נוסף ובהקשר כה שונה?‬
‫כאן נציג גישה אחת הנותנת הסבר לחלק ניכר מהקשיים‪.‬‬
‫‪31‬‬
‫לפי גישה זו‪ ,‬התהליך המתרחש באנזים חסום בסומן הוא בעצם הפעלה שלא‪-‬במקומה של‬
‫הכשרים האנזימטיים הקיימים לצורך הידרוליזת ‪ .ACh‬הקטליזה החומצית המזרזת כזכור את‬
‫שלבה השני של ההידרוליזה ע"י פרוטונַצית האצטיל‪ ,‬אחראית אף במקרה שלנו לפרוטונצית‬
‫הפוספט‪ .‬מאידך‪ ,‬טריפטופן ‪ ,84‬המייצב כזכור את החנקן הטעון והמותמר בשלושה מתילים ב‪-‬‬
‫‪ ,AChE‬עשוי להגיב כך גם עם הקצה עתיר‪-‬המתילים ביון הקרבוניום הנגזר מהפינקוליל במסלול‬
‫ה"הזדקנות" )ומעודד בכך את עצם התהוות יון הקרבוניום(‪ .‬הקטליזה מושגת‪ ,‬איפוא‪ ,‬ע"י ניצול‬
‫מנגנונים הקיימים באנזים ממילא‪ ,‬לצורך הידרוליזת אצטילכולין‪.‬‬
‫מספר שאלות ותשובות‪:‬‬
‫‪ (1‬האם ה"הזדקנות" בפני עצמה מרעה את מצב החולה?‬
‫לא‪ .‬ההרעלה מקורה בפולס הכולינרגי שאינו ניתן לריסון ע"י האנזים המעוכב‪ ,‬ובכך לא חל שינוי‬
‫בעת ה"הזדקנות"‪ .‬ההזדקנות מבטלת אומנם את השיפעול הספונטני‪ ,‬אך שיפעול זה ממילא איטי‬
‫בהרעלות הנובעות מרעלים הנוטים ל"הזדקנות" מהירה‪ .‬הבעיה היא אי‪-‬ההענות של האנזים‬
‫ה"מיושן" לטיפול )לשיפעול( ע"י האוקסימים‪.‬‬
‫‪ (2‬בעת הרעלה ע"י ז"א שאינם "מזדקנים" מהר‪ ,‬האם ניתן להמליץ על דחית את הטיפול בנפגע‬
‫עד להגעה לבי"ח וכדומה?‬
‫חלילה! ככלל‪ ,‬חשוב מאוד להקדים ככל שניתן את הטיפול‪ .‬הנזק הולך ומחמיר והולך ומתפשט‬
‫עם התמשכות הגל הכולינרגי‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬במידה והתרחש עיכוב כזה‪ ,‬יעילות החלק האוקסימי‬
‫שבטיפול תישמר לתקופה הרבה יותר ארוכה ברעלים המזדקנים רק לאט‪.‬‬
‫‪ (3‬האם ניתן להשפיע פרמקולוגית על מהירות ה"הזדקנות"?‬
‫כן‪ ,‬במידה מסוימת‪ .‬כדאי לציין כי אטרופין מעכב במעט את קצב הזדקנותו של האנזים החסום‪,‬‬
‫ככל הנראה כתוצאה מקישור אלוסטרי לאנזים‪ .‬עם זאת‪ ,‬מחקרים שכוונו למציאת בלם יעיל‬
‫באמת לתהליך ה"הזדקנות" איכזבו עד‪-‬כה‪.‬‬
‫‪ (4‬מה קורה לקבוצת ה‪ R-‬הניתקת מהפוספט?‬
‫התשובה מסובכת ולא תידון כאן לפרטיה‪ .‬בצד האפשרות הפשוטה שהקבוצה תופיע ככוהל‬
‫‪R-‬‬
‫‪ ,OH‬מוצאים לעיתים קרובות תוצרים משניים הצפויים מיון הקרבוניום‪ .‬למשל‪ ,‬התהוות קשר‬
‫כפול‪ ,‬או )במקרה של סומן( שחלופים הקשורים בתזוזת קבוצת מתיל בתוצר‪.‬‬
‫אפקטים הנובעים מתגובת ז"א עם אתרים אחרים‬
‫ידוע כי ז"א שונים מגיבים גם עם חלבונים נוספים‪ ,‬חלקם ללא כל משמעות קלינית )רק לאחרונה‬
‫פורסם למשל המקום המדויק בו נקשר הז"א סרין לאלבומין(‪ ,‬חלקם קשורים בעקיפין להרעלה‬
‫הכולינרגית )כמו תגובת הז"א עם הקולטנים המוסקריניים והניקוטיניים‪ ,‬וכן עם האנזים המסנתז‬
‫‪ ,ACh‬והידוע כ‪ ,(ChAT -‬וחלקם בעלי משמעות קלינית השונה כליל מטוקסיקולוגית חסימת‬
‫‪ .AChE‬מבין שלוש אלה הקבוצה המסקרנת יותר‪ ,‬והמוכרת פחות‪ ,‬היא האמצעית‪ ,‬אך עד‬
‫שתתבהר שם התמונה נתעלם ממנה‪ .‬כאן נעסוק בקבוצה השלישית בלבד‪.‬‬
‫בדרך‪-‬כלל האפקטים הפתו‪-‬פיזיולוגיים של הז"א יכולים להיות מוסברים היטב בהסתמך על‬
‫חסימת ‪ AChE‬בלבד‪ ,‬אף כשהתופעות הקליניות כשלעצמן נראות בלתי‪-‬רלוונטיות כמו התקף‬
‫כפיון‪ ,‬או ירידה בספירת תאי הזרע‪ .‬אך לא תמיד כך הדבר‪.‬‬
‫‪32‬‬
‫ניתן אף לחלק ולומר‪ ,‬כי ביחס לז"א מלחמתיים קל יותר להתעלם ממנגנוני פגיעה צדדיים‬
‫שכאלה‪ ,‬ואילו ביחס לאינסקטיצידים החקלאיים לעיתים יש לאותם מנגנונים חשיבות‪ .‬וזאת‬
‫למה? ‪ -‬במלחמתיים הושקע מחקר רב שמטרתו להעלות את הרעילות האקוטית‪ ,‬וזה הושג ע"י‬
‫שיפור הולך וגובר של כושר החסימה של הכולין אסתרזות‪ .‬אולם "ההתמחות" הזו באה במידה‬
‫מסויימת על‪-‬חשבון יכולות התגובה של הז"א עם חלבונים בעלי מבנה שונה‪ .‬יתרה מזאת‪ ,‬המינון‬
‫הכל‪-‬כך נמוך‪ ,‬הדרוש לחסימת ‪ AChE‬ע"י גזי העצבים‪ ,‬מביא לכך שהמנה הגורמת לאפקטים‬
‫האחרים שווה לכפולות רבות של חציון‪-‬התמותה‪ ,‬ובתנאים אלה קטן הסיכוי שבעה"ח ישרוד‬
‫בחיים את הניסוי‪.‬‬
‫‪ .1‬חסימת האנזים ‪ NTE‬ונוירופתיה מאוחרת‬
‫הדוגמה הבולטת ביותר לנזק שאינו נובע מחסימת ‪ AChE‬היא של התפתחות נוירופתיה מאוחרת‬
‫)כעבור שבועיים או יותר מהחשיפה(‪ ,‬המלווה בספיגה לאחור )‪ (reterograde‬של האקסונים‬
‫הארוכים המוליכים לגפיים‪ ,‬והמתבטאת קלינית בחולשת שרירים קשה עד לשיתוק ובהפרעות‬
‫תחושה‪ .‬אם הפגיעה אינה קשה מדי התופעות תחלופנה בהדרגה כעבור חודשים רבים‪ ,‬עם‬
‫צמיחת האקסונים החדשים‪ .‬התסמונת הזו אובחנה בצורת "מגפות" שארעו במספר מקומות‬
‫בעולם )ספרד‪ ,‬ארה"ב‪ ,‬מרוקו( לאחר חשיפה במזון לתרכובות אורגנו‪-‬זרחניות לאו‪-‬דוקא‬
‫אינסקטיצידיות‪ ,‬ובראשן ל‪ .TOCP (Tri-o-Cresyl Phosphate) -‬החומר ‪ TOCP‬משמש כמרכיב בשמני‬
‫סיכה‪ ,‬אך לצערינו גם כמרכיב אפשרי ב"שמן מאכל" מזויף‪ ,‬או בזיופי מזון אחרים‪ .‬התסמונת‬
‫כונתה ‪ OPIDN‬או ‪ ,OPIDP‬לאמור‪:‬‬
‫‪Organo-Phosphate-Induced Delayed (Poly)Neuropathy‬‬
‫מבין הז"א החקלאיים ידועים אחדים כמי שגורמים בפועל למחלה זו כמו ‪;Leptofos, Mipafox‬‬
‫אחרים מסוגלים פוטנציאלית לגרום לה‪ .‬בכל מקרה יש צורך בחשיפה גבוהה יחסית‪ ,‬כך שארועי‬
‫נוירופתיה חריפים כאלה אינם ארוע שגרתי )דוגמת ההרעלה הרגילה ברעלים אלה השכיחה מאוד‬
‫בעולם( ‪ .‬מבין המלחמתיים רק ה‪) DFP -‬שכיום אינו נחשב כבר לרעל מלחמתי( יכול לגרום זאת‬
‫בתנאים רגילים‪ .‬גזי העצבים האחרים אינם צפויים לגרום ‪ ,OPIDN‬מהטעמים שהוסברו לעיל‪.‬‬
‫להמחשה‪ :‬יש צורך במינון של קרוב ל‪ 100xLD50 -‬סומן – ומאמצים תרופתיים קיצוניים כדי‬
‫להחזיק החיה בחיים – כדי לגרום את התסמונת לתרנגול‪) .‬התרנגול‪ ,‬הרגיש במיוחד לתיסמונת‪,‬‬
‫משמש כחיית המודל הסטנדרטית(‪.‬‬
‫‪33‬‬
‫תנאי מוקדם לתסמונת ‪ OPIDN‬הינו זירחון בשעור גבוה )‪ (>80%‬של החומצה האמינית סרין‬
‫בחלבון שכּוּנה ‪ ,NTE‬והמצוי בתאי העצב )וגם בלויקוציטים‪ ,‬שם נוח למדוד את מידת החסימה(‪.‬‬
‫ה‪ NTE -‬קשור למנגנון ההולכה התוך‪-‬תאי‪ ,‬והאטת ההולכה היא האפקט הפיזיולוגי הראשון הניתן‬
‫לזיהוי אחר ההרעלה‪ ,‬כבר כעבור ‪ 4‬ימים‪ .‬מעבר לכך עדיין לא ידוע הרבה על תפקידו של החלבון‪.‬‬
‫ישנן ראיות כי יתכן ומדובר במשפחה קטנה של חלבונים‪ ,‬ששיבוש פעולתו של כל אחד מהם‬
‫עשוי לגרום או לתרום לחומרת ולאופי התסמונת‪ .‬כאנזים‪ ,‬חלבון ה‪ NTE -‬הינו סרין‪-‬אסתרזה‬
‫שהסובסטרט המועדף שלה )‪ (phenyl valerate‬כלל אינו נמצא בגופנו‪ ,‬וקיים ספק אם לפעילות‬
‫האנזימטית משמעות פיזיולוגית כלשהיא‪ .‬הזירחון‪ ,‬המתמיר את הסרין הנזכר‪ ,‬מביא לחסימת‬
‫הפעילות האנזימטית‪ .‬לזירחון ה‪ NTE-‬מתלוה לעיתים קרובות ‪ aging‬מהיר‪ ,‬המתבטא בהתהוות‬
‫מטען שלילי על הפוספאט‪ ,‬בדומה ל‪ .AChE -‬אולם הדרישות המבניות הקובעות את קצב התהליך‬
‫הזה שונות בשני המקרים‪ ,‬וכפי שהוזכר לעיל חסימת ‪ NTE‬בז"א סומן מלווה ב"הזדקנות" איטית‬
‫דוקא‪.‬‬
‫מאז שנות השישים מקובל היה כי ה"הזדקנות" היא‪-‬היא הגורמת לנזק האקסונלי ולהתפתחות‬
‫הנוירופתיה‪ ,‬ואף הוכח כי פוספורילציה‪-‬מוקדמת שאינה מתגלגלת ל"הזדקנות" מגנה על החיות‬
‫מפני רעלים גורמי ‪ OPIDN‬שיינתנו אחריה )עקב שמירת ההידרוקסיל האנזימטי מפני‬
‫הפוספורילציה המלווה‪-‬בהזדקנות(‪ .‬אך בעשור האחרון הראו כי הנחה זו אינה נכונה לחלוטין‪ ,‬וכי‬
‫גם הזירחון עצמו גורם עקרונית נזק מסוים אלא שכרגיל אין הוא מגיע לסף הקליני‪ ,‬כל עוד אין‬
‫‪.aging‬‬
‫לא קיים כיום טיפול בתסמונת זו‪ ,‬למרות שעקרונית ניתן להגן על האנזים קודם החשיפה כפי‬
‫שהוסבר לעיל‪ ,‬ולמרות שמתן אוקסימים המתאימים ל‪ NTE -‬לפני ה"הזדקנות" המהירה עשויה‬
‫היתה להועיל‪ ,‬אילו היו אוקסימים אלה מצויים בשוק )האוקסימים הרביעוניים שבשימושנו אינם‬
‫מתאימים לאנזים זה(‪ .‬מתן סטרואידים לא מביא ישועה‪.‬‬
‫‪ .2‬נזק ריאתי ישיר‬
‫כפי שהוזכר בפרק הדן בכימית הקשר ‪ P=S‬בז"א‪ ,‬אנו עשויים לפגוש ברעלים החקלאיים את‬
‫הקבוצות ‪ , C2H5-S-P , CH3-S-P‬הן כשייכות למבנם המקורי והן עקב שחלוף "תיונו‪-‬תיולו" של‬
‫הרעל המקורי‪ .‬הוכח בחיות שחלק מחומרים אלה )ההיקף לא ברור( עשויים לגרום לבצקת ראתית‬
‫מאוחרת )ואף למוות( שאינה נובעת מחסימת ‪ , AChE‬אלא מהרעלה סלקטיבית של פנוימוציטים‬
‫מטיפוס ‪) 1‬ומעידוד הפרוליפרציה של טיפוס ‪ .(2‬התופעה לא נחקרה עדיין לכל עומקה‪ ,‬אך ידוע כי‬
‫בראה‪ .‬בעיה זו בדר"כ אינה בעלת‬
‫החומרים האלה פעילים רק משעברו אקטיבציה מטבולית ֵ‬
‫משמעות קלינית בהרעלות בז"א המקובלים‪ ,‬למעט בארוע פקיסטן שהוזכר לעיל‪.‬‬
‫הרעלה חמורה בז"א בעלי ‪) P=S‬תיאונים( עשויה להוביל לפגיעה באברים שונים ככבד וכליה‪ ,‬עקב‬
‫הרעילות העצמית של הפונקציה ‪ .P=S‬המטבוליזם של פונקציה זו גורם בגוף להווצרות של‬
‫רדיקלים חופשיים‪ ,‬ולנזק‪.‬‬
‫‪34‬‬
‫‪ .3‬אפשרות לפגיעה גנטית‬
‫מזה זמן רב נחשדו ז"א‪ ,‬בפרט אלה המכילים קבוצות ‪ CH3-O-P‬כגורמי‪-‬אלקילציה ל‪ ,DNA -‬על‬
‫המשמעויות הטרטוגניות והקרצינוגניות הנובעות מכך‪ .‬זאת‪ ,‬עקב הכושר האלקילטורי המוכח של‬
‫האסתר הזרחני‪ ,‬כך‪:‬‬
‫‪O-(P=O)-R1-R2‬‬
‫‪-‬‬
‫‪R3N : + CH3–O-(P=O)-R1-R2 ! R3N-CH3+ +‬‬
‫כמו כן נמצאו ז"א הגורמים לשינויי ליפוף )‪ (supercoiling‬ב‪ .DNA -‬למרות ממצאים אלה המסקנה‬
‫החוזרת ועולה במחקרים שונים היא שאף שהדבר ייתכן כימית‪ ,‬לא נמצאה שום עדות לתופעות‬
‫קליניות כאלה בחיות ובב"א שנפגעו‪ ,‬ועל‪-‬כן מוגדרים סיכונים כאלה כקטנים מאוד‪.‬‬
‫אולי כדאי להזכיר בנקודה זו‪ ,‬כי שינוי בהתבטאות הגן לאצטילכולין אסתרזה‪ ,‬בעקבות הרעלה‬
‫מתמשכת בז"א אכן נתגלה ונחקר במשפחת חקלאית אחת‪.‬‬
‫‪O‬‬
‫‪P‬‬
‫‪HO‬‬
‫‪OH‬‬
‫‪HO‬‬
‫שרטוט ‪ :1‬חומצה זרחתית‬
‫‪O‬‬
‫‪O‬‬
‫‪CH3O P‬‬
‫‪O‬‬
‫‪O‬‬
‫‪CH3‬‬
‫שרטוט ‪ CGA 134-736 :2‬רעל ז"א טבעי‪.‬‬
‫‪O or S‬‬
‫‪R2‬‬
‫‪P‬‬
‫‪R1‬‬
‫‪X‬‬
‫שרטוט ‪ :3‬מבנה כללי של הרעלים הזרחנים‪-‬‬
‫האורגניים‪.‬‬
Approximate
LD50 in mouse
(mg/kg)
Common
Nane
O
O CH2CH3
(CH3)2N P
C N
Tabun
(GA)
Sarin
(GB)
Soman
(GD)
GF
CH3
CH3
CH3
RVX
(Russian VX)
CH3
0.1
650
Freely sol.
3
22000
Freely sol.
0.4
3800
0.1%
0.1
650
1%
0.02 sc
0.001
10
a
a
a
Close to sarin
CH2CH3
O
O CH CH3
P
CH2CH3
S CH2CH2N
CH2CH3
CH3
GV
O
(also (CH3)2N P O CH2CH2-N CH
3
GP11)
F
DFP
CH3
O
O CH CH3
H3C CH O P
F
H3C
250
0.04 iv
O
O CH2 CH3 CH3
P
CH CH3
S CH2CH2-N
CH CH3
CH3
VX
3
250 (mmHg/m )
Approximate
solubility at
0.1 iv
CH3 CH3
O
O CH C CH3
P
CH3
F
O
O
P
F
Approximate
volatility at
0.15 iv
CH3
O
O CH CH3
P
F
CH3
Approximate
vapor pressure
at 250 (mm Hg)
b
3.7
(sc, mice)
0.6
3%.
Freely sol
below 9o ,
or in
acidic
solution
a
b
5000
.Vx-‫ רעילותו קרובה לסומן ונדיפותו מתוארת בין הסומן ל‬b
1.5%
.Vx-‫ אינו שונה הרבה מ‬a
.‫ מבנים כימיים ומספר תכונות של רעלים זרחנים אורגניים מלחמתיים‬:4 ‫שרטוט‬
CH3CH2O
Parathione
CH3O
DDVP,
Dichlorvos
CH3CH2O
Chlorpyrifos
S
O
P
O
CH2CH3
CH3CH2O
NO2
Amiton
O
O CH3
P
O-CH=CCl2
S
O
P
O
O
O CH2 CH3
P
CH2CH3
S CH2CH2-N
CH2CH3
S
O CH2CH3
P
O-N=C
CH3CH2O
Phoxime
C= N
S
O
P
O
CH2CH3
N
Cl
CH2CH3
NO2
EPN
Cl
Cl
CH3CH2O
S
O CH3
CH3O P
S-CH-COO-Et
Malathion
S
O
P
O
Diazinon
CH2CH3
N
CH-CH3
N CH3
CH3
CH-COO-Et
O O
CH3CH2-O-P-O-P-O-CH2CH3
TEPP
CH3CH2-O
O-CH2CH3
.‫אורגניים חקלאיים‬-‫ מבחר מבנים מייצג של רעלים זרחנים‬:5 ‫שרטוט‬
O
Enzyme
O
P
R1
R2
‫ ההידרוקסיל‬.‫ אנזים מעוכב ע"י רעל ז"א‬:6 ‫שרטוט‬
.‫האחראי לפעילות האנזים "מזורחן" וחסום‬
HO-N
N-OH
CH
CH
CH=N OH
N
CH3
N
Pralidoxime
(2-PAM)
CH2-CH2-CH2
N
TMB-4
N-OH
OH
HO-N
CH
O
CH
C-NH2
N
CH-CH2-CH2 N
N
CH2-O-CH2
N
Toxogonin
HI-6
(H3C)3C
C(CH3)3
N
CH2-O-CH2
N
SAD-128 (Not an oxime)
.‫ למען הפשטות לא צויינו האניונים‬.‫ מספר נוסחאות מבנה של אוקסימים‬:7 ‫שרטוט‬
‫‪O‬‬
‫‪N+‬‬
‫‪CH3‬‬
‫‪CH3 P-O‬‬
‫‪N=C‬‬
‫‪H‬‬
‫‪i-Pr-O‬‬
‫שרטוט ‪ :8‬אוקסים מזורחן ע"י קבוצה שמוצאה מהרעל סרין‪.‬‬
‫‪O‬‬
‫‪O‬‬
‫‪O‬‬
‫‪P‬‬
‫‪H3C‬‬
‫‪O-enzyme‬‬
‫שרטוט ‪ :9‬ה"הזדקנות" באנזים חסום בסרין‪.‬‬
‫‪CH(CH3)2‬‬
‫‪O‬‬
‫‪P‬‬
‫‪O-enzyme‬‬
‫‪H3C‬‬
40
‫לקריאה נוספת‬
AChE
‫מעכבי‬
.1
B. Ballantyne and T.C. Marrs. Clinical and Experimental Toxicology of Organophosphates and
Carbamates. Butterworth-Heinemann, Oxford, 1992.
.2
S.M. Somani. Chemical Warfare Agents. Chapters 4-7. Academic Press. USA, 1992.
.‫ מעכבי כולינאסתראזות – היבטים רפואיים ומבניים של מנגנון פעולתם‬,‫ שורק ועמיתים‬.‫ח‬
.1992 ‫ אוגוסט‬,100-105 ,123 ,‫הרפואה‬
.3
H. Soreq and H Zakut, Human Cholinesterases and Anticholinesterases. Academic Press, London,
1993.
.4
N.B. Munro et al, Toxcity of Organophosphoate Chemical Warfare Agents GA, GB, and Vx:
Implications for Public Protection. Environmental Health Perceptives, 102, 18-38, 1994
.5
Palmer Taylor. Anticholinesterse agents. Chapter 8 in Goodman and Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 9'th Edn, McGraw-Hill, 1996.
‫אוקסימים‬
.1
C. Bismuth et al, Efficacy, Toxicity and Clinical Use of Oximes, Chapter 52 in. Clinical and
Experimental Toxicology of Organophosphates and Carbamates, B. Ballantyne and T.C. Marrs
Editors,. Butterworth-Heinemann, Oxford, pp 555-577, (1992).
.2
‫משפעלים הגורעים או התורמים לפעילות‬-‫ מנגנונים בלתי‬:‫ בצל השיפעול‬,‫שמע‬-‫ תא‬.‫ז‬
.(1996) , ‫ענף רפואת אב"כ‬/‫ מקרפ"ר‬.‫האוקסימים‬
.3
488-491 ,127 ‫ הרפואה כרך‬.‫( – סקירה ביקורתית‬Obidoxime) ‫ טוקסוגונין‬,‫ הוד‬.‫ פינקלשטיין וי‬..‫י‬
.(1994)
41
"‫"הזדקנות‬
.1
A. Shhafferman et al. Aging of Phosphylated Acetylcholinesterase: Catalytic Processes Mediated by
Aromatic and Polar Residues of the Active Center. Biochem J. 318, 833-840 (1996).
.2
A. Shhafferman et al. Aging of Somanyl- acetylcholinesterase Adducts: Facts and Models. Biochem J.
324, 996-998 (1996)
NTE
‫עיכוב‬
.1
M. Lotti, The Pathogenesis of Organophosphate Polyneuropathy. Critical Rev. in Toxicol., 21, 465487 (1992).
.2
M.B. Abou-Donia, The Cytoskeleton as a Target for Organophosphorus esters -induced delayed
Neurotoxicity (OPIDN). Chem-Biol Interactions, 87, 383-393 (1993).
.3
S.Y. Wu and J.E. Casida, Subacute Neurotoxicity Induced in Mice by Potent Organophosphorus NTE
inhibitors. Toxicol. Appl. Pharmacol., 139,195-202 (1996).
‫מנגנוני רעילות שונים של ז"א‬
.1
L.S. Sultanos, Mammalian Toxicology of Organophosphorus Pesticides. J. Toxicol. Environ. Health,
43, 271-289 (1994).
`