שבץ מוחי

‫‪-AF‬שבץ מוחי‬
‫פרפור פרוזדורים (‪ )AF‬היא הפרעת קצב לב‬
‫שכיחה‪ ,‬הטומנת בחובה סיכונים משמעותיים‪.‬‬
‫‪ 1‬מכל ‪ 4‬אנשים מעבר לגיל ‪ 40‬יפתחו ‪AF‬‬
‫לפחות‪.‬‬
‫שכיחות ‪ AF‬עולה עם הגיל‪.‬‬
‫סיכון לשבץ מוחי גבוה עד פי ‪ 5‬מהסיכון לשבץ‬
‫מוחי באוכלסיה עם קצב לב תקין‬
‫המשך‬
‫‪ %20‬ממקרי השבץ המוחי בישראל על רקע ‪AF‬‬
‫שבץ מוחי על רקע ‪ AF‬נוטה להיות חמור יותר‬
‫בהשוואה לשבץ מוחי מסיבות אחרות‪.‬‬
‫קרוב למחצית מהחולים נפטרים בתוך שנה ‪.‬‬
‫חולים עם ‪ AF‬נמצאים בסיכון גבוה פי ‪ 2‬ללקות‬
‫בשבץ מוחי חוזר‪.‬‬
‫הסיכוי למוות כתוצאה משבץ מוחי הנובע מ ‪AF‬‬
‫גבוה פי ‪ 2‬מהסיכוי למוות כתוצאה משבץ מוחי‬
‫הנגרם מסיבות אחרות‪.‬‬
‫שבץ מוחי משאיר את החולה עם נכות פיזית‬
‫וקוגניטיבית‪.‬‬
‫כרבע מהחולים יפתחו שיטיון דמוי אלצהיימר‬
‫כ ‪ 40% -‬ילקו בדיכאון‪.‬‬
‫השבץ מהווה נטל משמעותי וכבד לחולה ולבני‬
‫המשפחה שלו‬
‫שבץ מוחי הוא הסיבה העיקרית לנכות באוכלוסייה‬
‫הבוגרת והסיבה השניה למוות בעולם ושלישית למוות‬
‫בעולם המערבי לרבות ישראל ואירופה‪.‬‬
‫כ – ‪ 3,000‬ישראלים מתים משבץ מוחי בכל‬
‫שנה‪.‬‬
‫כ ‪ 15,000 -‬מקרי אירוע מוחי מדווחים מדי שנה‬
‫בארץ‪.‬‬
‫אחת הקבוצות המועדות ביותר לשבץ מוחי היא‬
‫חולים הסובלים מפרפור פרוזדורים‬
‫המטרה העיקרית בטיפול בחולים עם פרפור‬
‫פרוזדורים הינה למנוע היווצרות של קרישי דם‬
‫בעליות הלב ועל ידי כך להגן על המוח מפני‬
‫שבץ‪.‬‬
‫‪ 3‬מתוך ‪ 4‬מקרים של שבץ מוחי עקב פרפור‬
‫פרוזדורים ניתנים למניעה בעזרת טיפול מניעתי‬
‫עם נוגדי קרישה‬
CHADS2 risk stratification for stroke
prevention in patients with AF
 Congestive heart failure
+1
 Hypertension
+1
 Age ≥75 years
+1
 Diabetes mellitus
+1
 Prior Stroke or TIA
+2
Risk category
Score
Low
0
Intermediate
1
Moderate to high
≥2
 1 or 2 points are assigned as shown for each of the risk
factors above
 Stroke risk – low, intermediate, high – is determined by the
cumulative score
Gage BF et al, 2001; Fuster V et al, 2006; Singer DE et al, 2008.
6
CHADS2 score and stroke risk in patients
with AF
Item
Congestive
heart failure
Hypertension
Age
≥75 years
Points
CHADS2
Stroke rate (95 %CI)*
1
6
18.2 (10.5–27.4)
5
12.5 (8.2–17.5)
4
8.5 (6.3–11.1)
3
5.9 (4.6–7.3)
2
4.0 (3.1–5.1)
1
2.8 (2.0–3.8)
0
1.9 (1.2–3.0)
1
1
Diabetes
mellitus
1
Stroke/TIA
2
Add points
together
*Per 100 patient-years without antithrombotic therapy
Gage BF et al, 2001.
7
Higher stroke risk = higher bleeding risk
Risk factor
for stroke
Risk factor for
anticoagulant-related bleeding
Advanced age14


History of hypertension1,3,4


History of MI or ischaemic heart
disease1,3


Cerebrovascular disease1-4


Anaemia3,4

Previous history of bleeding3,4

Kidney failure4

Concomitant use antiplatelets3,4

The relationship between stroke risk and bleeding risk complicates
the evaluation of benefit–risk
1. Lip GY et al, 2010; 2. Hylek EM et al, 1994; 3. Hughes M et al, 2007; 4. Pisters R et al. 2010.
8
Risk of major bleeding increases with the
HAS-BLED score (p=0.007)
Bleeds per 100 patient-years
AF cohort of the
Euro Heart Survey
Clinical
characteristic
Points
14
Hypertension (SBP
>160 mmHg)
1
12
Abnormal renal or
liver function
1+1
10
Stroke
1
Bleeding
1
8
Labile INRs
1
6
Elderly (age
>65 years)
1
4
Drugs or alcohol
Cumulative score
1+1
Range 0−9
2
0
HAS-BLED score
Number of
patients
Number of
bleeding events
Pisters R et al, 2010.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
798
1,286
744
187
46
8
2
0
0
0
9
13
14
7
4
1
0
0
0
0
9
‫נוגדי קרישה פומיים‬
‫נוגדי ויטמין ‪ -) VKA) K‬וורפרין‪ ,‬קומדין‪,‬סינטרום‬
‫ישנם ארבעה גורמי קרישה חיוניים בגוף‬
‫המסתמכים על ויטמין ‪ . K‬עכוב ויטמין ‪ K‬מונע‬
‫הוצרות קריש‪.‬‬
‫מעקב של בדיקות דם של ‪ INR‬באופן קבוע ‪.‬‬
‫‪ INR‬יכול להיות מושפע מה שהתזונה ולעיתים גם‬
‫מתרופות אחרות שלוקחים‪.‬‬
The limitations of VKA therapy
 Significant inter- and intra-patient variability in dose–response,1 due to:




Co-morbid conditions
Genetic polymorphisms
Numerous interactions with food and concomitant drugs
Unpredictable pharmacology
 Narrow therapeutic window (INR 2–3)1
 Regular coagulation monitoring and dose adjustments required
 Failure to stay within the therapeutic range increases the risk of stroke or
adverse bleeding events2
 Underuse2–4
 Fear of haemorrhage;5 intracranial haemorrhage is the most devastating
bleeding event4
 Particularly in elderly patients because of high perceived risk of bleeding versus
possible benefits5
1. Ansell J et al, 2008; 2. Nieuwlaat R et al, 2007; 3. Ogilvie IM et al, 2010; 4. Nieuwlaat R et al, 2005;
5. Waldo A et al, 2005.
11
Novel oral anticoagulants
 Novel OACs in development fulfil the following
unmet needs:
 Predictable pharmacology
– Target a single coagulation factor
– Fewer interactions with food or concomitant drugs
– Can be used at a fixed dose
– No requirement for routine coagulation monitoring
 Improved benefit–risk profile compared with VKAs
Bauer KA. 2010; Turpie AG. 2007; Weitz JI. 2010.
12
Targets for anticoagulants
ORAL
DIRECT
VKAs inhibit the hepatic
synthesis of several
coagulation factors3
PARENTERAL
INDIRECT
TF/VIIa
X
IX
VIIIa
Va
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
IXa
AT
Xa
AT
II
Ximelagatran
Dabigatran
AZD 0837
Fondaparinux
LMWH
AT UFH
IIa
Fibrinogen
Fibrin
Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.
13
Comparison of the pharmacological
characteristics of newer OACs
Parameter
Target
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Thrombin
Factor Xa
Factor Xa
Factor Xa
6.5%
80–100%*
~66%
50%
34–35%
92–95%
87%
40–59%
Fixed, twice
daily
Fixed, once
daily
Fixed, twice
daily
Fixed, once
daily
Yes
No
No
No
12–14
5–9 (young
healthy)
8–13
9–11
Oral bioavailability
Plasma protein binding
Dosing (for SPAF
indication)
Prodrug
Half-life (h)
11–13 (elderly)
Tmax (h)
Routine coagulation
monitoring
*After oral ingestion
~6
2–4
1–3
1–2
No
No
No
No
*15–20 mg to be taken with food
Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al,
2005; Raghavan N et al, 2009; Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011;
Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010.
14
Comparison of the pharmacological
characteristics of new OACs
Parameter
Renal clearance
Potential drug
interactions
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
80%
33%; additional
33% cleared
after metabolic
degradation to
inactive drug
~25%
35%
Rifampicin,
quinidine,
amiodarone,
potent P-gp
inhibitors
Potent
inhibitors of
both CYP3A4
and P-gp*,
strong inducers
of CYP3A4
Potent
CYP3A4
inhibitors*
Potent
inhibitors of
both CYP3A4
and P-gp
*CYP, cytochrome P-450 isoenzymes; P-gp, P-glycoprotein. Strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp
include azole antifungals (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) and protease
inhibitors, such as ritonavir.
Eriksson BI et al, 2011; Xarelto Summary of Product Characteristics 2011.
15
‫דור חדש של נוגדי קרישה‬
‫מעכבים ישירים של תרומבין ( ‪- ) DTI‬‬
‫דביגטראן‪(-‬פרדקסה)‬
‫מונע היווצרות קרישי דם‪.‬‬
‫אין צורך בבדיקות בדיקות ‪. INR‬‬
‫יש לבצע הערכת תפקודי כליה לפני תחילת‬
‫הטיפול בתרופה‪.‬‬
‫מינון התרופה אינו מושפע ממזון ומושפע מעט‬
‫משימוש עם תרופות אחרות‪.‬‬
‫פרדקסה היא התרופה הראשונה מזה חמישים‬
‫שנה שפותחה כתחליף לתרופה המקובלת‬
‫והותיקה וורפרין (קומדין)‪.‬‬
‫אישור פרדקסה התקבל בעקבות מחקר ה‬
‫‪ - RELY1‬מחקר בינלאומי נרחב אשר עקב‬
‫במשך כשנתיים אחר ‪ 18,113‬חולים ב‪ 44-‬מדינות‬
‫בעולם‪ ,‬כולל ישראל‪.‬‬
‫פרדקסה במינון של ‪ 150‬מ"ג פעמיים ביום יעילה‬
‫יותר באופן מובהק מוורפרין במניעת שבץ מוחי‬
‫ותסחיפים סיסטמיים‪.‬‬
‫לפרדקסה בהשוואה לוורפרין שיעור נמוך יותר של‬
‫דימומים כולל שיעור נמוך יותר של דימומים תוך‬
‫מוחיים ושל דימומים מסכני חיים‪.‬‬
‫פרדקסה‪ ,‬בניגוד לוורפרין‪ ,‬אינה מצריכה ביצוע‬
‫בדיקות דם תכופות‪ ,‬התאמת מינון תכופה ו‪/‬או‬
‫דיאטה מיוחדת‪.‬‬
‫פרדקסה אושרה בישראל ל‪:‬‬
‫מניעת שבץ מוחי ותסחיף סיסטמי בחולים עם‬
‫פרפור פרוזדורים (‪)AF‬‬
‫מניעה ראשונית של תרומבואמבוליזם ורידי (‪)VTE‬‬
‫אחרי ניתוח אלקטיבי של החלפת מפרק ברך או‬
‫ירך‬
‫פרדקסה אושרה בישראל בסל הבריאות במקרים של ‪ AF‬לא על‬
‫רקע מחלה מסתמית במקרים הבאים‪:‬‬
‫חולים עם דרגת סיכון לשבץ מוחי ‪4 >CHADS2‬‬
‫חולים שבשנה החולפת‪ ,‬בזמן טיפול בוופרין חוו‬
‫שבץ או ‪TIA‬‬
‫חולים שבשנה החולפת בזמן הטיפול בוופרין‬
‫ערכי ה ‪ INR‬שלהם עלו מעל ‪ 5‬לפחות פעמיים‬
‫לפני התחלת השימוש בפרדקסה יש לבצע הערכת‬
‫תפקוד כלייתי‪ CrCL <30 ml/min :‬מהווה התוית‬
‫נגד‪.‬‬
‫במהלך הטיפול בפרדקסה יש לבצע הערכת‬
‫תפקוד כלייתי במצבים קליניים בהם מתעורר חשד‬
‫לירידה בתפקוד כלייתי‪.‬‬
‫במטופלים קשישים (מעל גיל ‪ )75‬או במטופלים‬
‫עם ליקוי כלייתי‪ ,‬יש לבצע הערכת תפקוד כלייתי‬
‫לפחות פעם בשנה‪.‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫מרבית החולים המינון פרדקסה ‪ 150‬מג פעמים ביום‬
‫בחולים הבאים המינון ‪ 110‬מג פעמים ביום‪:‬‬
‫מטופלים בגיל ‪ 80‬ומעלה‬
‫מטופלים הנוטלים גם ‪.verapamil‬‬
‫ליקוי בינוני בתפקוד כלייתי (רמת פינוי קריאטינין של ‪30--50‬‬
‫‪30‬‬
‫מ"ל‪/‬דקה )‬
‫• טיפול בתרופות המעכבות ‪P-Glycoprotein‬‬
‫• משקל גוף נמוך (<‪ 50‬ק"ג)‬
‫חולים המטופלים בחומצה אצטילסליצילית ‪ASA, -‬‬
‫‪ • NSAID • Acetylsalicylic acid‬קלופידוגרל ‪-‬‬
‫‪Clopidogrel‬‬
‫פרדקסה אינה עוברת מטבוליזם על ידי מערכת אנזימי הכבד‬
‫ציטוכרום ‪P4503‬‬
‫פרדקסה מושפעת ממשאבת ‪ P-glycoprotein‬שבמעיים‬
‫יש להימנע משילוב פרדקסה עם משפעלי ‪P-glycoprotein‬‬
‫כגון תרופות המכילות את הצמח ‪St. John`s wort‬‬
‫( ‪.rifampicin ,carbamazepine ,phenytoin,(Remotive‬‬
‫טיפול משולב של דביגטראן ותרופות אלו צפוי להביא לירידה‬
‫בריכוזי דביגטראן בפלסמה‪.‬‬
‫אין לתת פרדקסה למטופלים הנוטלים את התרופות הבאות‬
‫באופן סיסטמי‪cyclosporin tacrolimus ,ketoconazolel :‬‬
‫‪.itraconazol‬‬
‫התוויות נגד לפרדקסה‬
‫‪CrCL<30‬‬
‫<‪CrCL‬‬
‫ליקוי חמור בתפקוד הכליות – (דרגת פינוי קריאטינין ‪30‬‬
‫‪.)ml/min‬‬
‫ליקוי ספונטני או פרמקולוגי במנגנוני הקרישה (המוסטזיס)‪.‬‬
‫דימום פעיל בעל משמעות קלינית או פגיעה אורגנית בעלת סיכון‬
‫לדימום‪.‬‬
‫טיפול משולב עם התרופות הבאות הנלקחות באופן‬
‫סיסטמי‪ketoconazole, itraconazole, cyclosporine, :‬‬
‫‪.tacrolimus‬‬
‫ליקוי בתפקוד הכבד או מחלה כבדית שעשויה להשפיע על‬
‫תוחלת החיים‪.‬‬
‫רגישות לחומר הפעיל או לכל רכיב אחר של התרופה‪.‬‬
‫הפסקת התרופה לפני ניתוח או פעולה פלשנית‬
‫יש להפסיק את התרופה ‪ 24‬שעות לפני‬
‫הפעולה‪.‬‬
‫משך הפסקת התרופה ארוך יותר במקרים‬
‫הבאים‪:‬‬
‫• חולים עם סיכון גבוה יותר לדימום‬
‫• מקרים בהם מתוכנן ניתוח גדול בו תיתכן‬
‫דרישה להמוסטזיס מלא‪.‬‬
‫• חולים עם ליקוי בתפקוד הכלייתי בהם פינוי‬
‫דביגטראן עשוי לקחת זמן רב יותר‪.‬‬
‫תכשירים מעכבי פקטור ‪ - Xa‬ריברוקסבאן‪( -‬קסרלטו)‬
‫תרופות המעכבות יצירת חלבון ‪ Xa‬מונעות‬
‫היווצרות קרישים דם‬
‫מעכבי פקטור ‪ Xa‬הינם דור חדש של נוגדי קרישה וה‬
‫ריברוקסבאן‪ -‬נציגה הראשונה בישראל של דור זה‪.‬‬
‫אין צורך בבדיקת ‪. INR‬‬
‫יש צורך לבצע הערכת תפקודי כליה לפני תחילת‬
‫הטיפול‪.‬‬
‫התרופה כמעט ואינה מושפעת ממזון‪ .‬וסבירות נמוכה‬
‫שתושפע משימוש בתרופות אחרות‪.‬‬
ROCKET AF – study design
Randomized, double-blind, double-dummy, event-driven
Non-valvular AF
≥2* of the following:




N=14,264
R
CHF
Hypertension
Age ≥75 years
Diabetes
30-day follow-up
OR
Rivaroxaban 20 mg once daily#
End of study
 History of stroke,
TIA or non-CNS SE
Warfarin target INR 2–3
~14 – 40 months‡
*Enrolment of patients with <3 risk factors or without prior stroke/TIA or non-CNS SE was limited to 10%.
#Patients with CrCl 30–49 ml/min: 15 mg rivaroxaban once daily.
‡Duration of therapy varied for each patient as study was event-driven.
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
33
ROCKET AF – primary efficacy endpoint
Stroke or systemic embolism
p-value
Rivaroxaban
(% per year)
Warfarin
(% per year)
Non-inf.
Per-protocol,
on treatment
1.7
2.2
<0.001
Safety,
on treatment
1.7
2.2
ITT
2.1
2.4
Hazard ratio
and 95% CIs
Sup.
0.02
<0.001
0.12
0.5
Favours
rivaroxaban
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
1
2
Favours
warfarin
34
ROCKET AF – primary efficacy
endpoint components
Hazard ratio
and 95% CIs
Rivaroxaban
(N=7,061)
Warfarin
(N=7,082)
n
(% per year)
n
(% per year)
Hazard ratio
(95% CI)
189 (1.7)
243 (2.2)
0.79 (0.65, 0.95)*
184 (1.7)
221 (2.0)
0.85 (0.70,1.03)
Haemorrhagic stroke
29 (0.3)
50 (0.4)
0.59 (0.37,0.93)*
Ischaemic stroke
149 (1.3)
161 (1.4)
0.94 (0.75,1.17)
7 (0.1)
11 (0.1)
0.65 (0.25,1.67)
5 (0.04)
22 (0.2)
0.23 (0.09, 0.61)*
Endpoints
Primary efficacy endpoint
All-cause stroke
Unknown stroke type
Non-CNS SE
0.2
Safety population – on-treatment analysis
*Statistically significant
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
0.5
Favours
rivaroxaban
1
2
5
Favours
warfarin
35
ROCKET AF – bleeding analysis
Rivaroxaban
(N=7,111)
Parameter
Warfarin
(N=7,125)
n (% per year) n (% per year)
Hazard ratio
(95% CI)
Principal safety
endpoint
1,475 (14.9)
1,449 (14.5)
1.03 (0.96,1.11)
Major bleeding
395 (3.6)
386 (3.4)
1.04 (0.90,1.20)
Haemoglobin drop
)≥2 g/dl)
305 (2.8)
254 (2.3)
1.22 (1.03,1.44)*
Transfusion
183 (1.6)
149 (1.3)
1.25 (1.01,1.55)*
Critical organ
bleeding
91 (0.8)
133 (1.2)
0.69 (0.53,0.91)*
55 (0.5)
84 (0.7)
0.67 (0.47,0.93)*
27 (0.2)
55 (0.5)
0.50 (0.31,0.79)*
1,185 (11.8)
1,151 (11.4)
1.04 (0.96,1.13)
Intracranial
haemorrhage
Fatal bleeding
Non-major clinically
relevant bleeding
Major bleeding from gastrointestinal site (upper, lower and rectal):
rivaroxaban=224 events (3.2%); warfarin=154 events (2.2%); p<0.001*
Safety population – on-treatment analysis; *Statistically significant
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
Hazard ratio
and 95% CIs
0.2
0.5 1
2
5
Favours
Favours
rivaroxaban
warfarin
36
`