Pathologie und moderne Diagnostik des Ovarialkarzinoms

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OVARIALKARZINOM
CME
Pathologie und moderne Diagnostik
des Ovarialkarzinoms
Sylvia Timme, Silke Lassmann, Martin Werner
Institut für Klinische Pathologie, Universitätsklinikum Freiburg
Die Weltgesundheitsorganisation
(WHO) hat im Jahr 2014 die Klassifikation der Ovarialkarzinome
überarbeitet und aktualisiert. Neben neuen Erkenntnissen zur Ätiologie und molekularen Karzinogenese gibt es auch Veränderungen
in der Einteilung der Ovarialtumoren, welche auf neuen molekularpatholgischen Analysen basieren.
Im Folgenden soll eine kurze Übersicht über die aktuelle WHO-Klassifikation der Ovarialkarzinome gegeben werden, die zeigt, dass gerade eine eindeutige histopathologische Diagnostik die Basis für eine optimale Therapie betroffener
Patientinnen ist. Zudem wird aufgrund aktueller Zulassung des
PARP-Inhibitors Lynparza (Olaparib) gegen high-grade seröse Ovarialkarzinome 2015 die molekularpathologische Therapieprädiktion
über
Mutationsanalysen
von
BRCA1/2 besprochen.
Als Ovarialkarzinome werden alle
epithelialen Malignome des Ovars
bezeichnet und sie machen ca.
90 % aller malignen Neoplasien
der Eierstöcke aus (1). Das Ovarialkarzinom ist in Deutschland unter
den gynäkologischen Tumoren die
am häufigsten zum Tode führende
Krebsart mit über 5000 Sterbefällen pro Jahr (2, 3) und einer 5-Jahresüberlebensrate (JÜR) unter
40 % (4). Eine wesentliche Ursache
hierfür ist, dass Ovarialkarzinome
oft spät eine klinische Symptomatik zeigen und somit in bereits fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden. Allerdings sind Ovarialkarzinome eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren und vari-
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Abb. 1: Ovarialkarzinome und ihre Vorläuferläsionen
A und B: Seröses tubares intraepitheliales Karzinom (STIC; A; 10x Vergrößerung) als
Vorläuferläsion des high grade serösen Karzinoms (HGSC; B; 20x Vergrößerung). Sowohl im STIC als auch im HGSC lassen sich eine Überexpression von TP53 und/oder
Mutationen BRCA1+2 Gen nachweisen.
C und D: Endometrioseherd (C; 10x Vergrößerung) als Vorläuferläsion eines endometrioiden Karzinoms (D; 20x Vergrößerung). In beiden Veränderungen finden sich Mutationen im PTEN oder ARID1A Gen.
ieren in der Prognose, 5-JÜR sowie
Therapieregimen zwischen den
verschiedenen histologischen Subtypen. Zudem handelt es sich bei
ca. 10 % der Tumoren im Ovar um
Metastasen ist, sodass vor allem bei
nicht-serösen Ovarialkarzinomen
eine Abgrenzung von Sekundärtumoren von Bedeutung ist.
Die WHO definiert sieben rein epitheliale histologische Subtypen
von Ovarialkarzinomen (1), wobei
in der aktuellen Klassifikation die
seromuzinösen Karzinome erstmals als eigene Kategorie aufgenommen wurden.
Neben Subtypisierung (Klassifikation) gehören auch Graduierung
(nach WHO-Empfehlungen), eine
genaue Stadieneinteilung nach
UICC-, bzw. FIGO-Leitlinien (5) und
molekularpathologische Untersuchungen zur Diagnostik, wobei gerade molekularpathologische Untersuchungen
dabei
helfen,
schwierige histologische Grenzfälle genauer zu unterscheiden als
auch prognostische und therapierelevante Marker detektieren zu
können.
Histologische Klassifikation
Seröse Tumoren
Am häufigsten sind im Ovar seröse
Tumoren, die auf dem Boden ihrer
morphologischen und molekula-
OVARIALKARZINOM
ren Eigenschaften in invasive Lowgrade seröse Karzinome (LGSC)
und
High-grade
Karzinome
(HGSC) sowie die nichtinvasiven serösen Borderlinetumoren (SBT) unterteilt werden (1).
Eine Differenzierung zwischen
LGSC und HGSC basiert auf der histologischen Beurteilung der Tumoren bezüglich Ihrer Kernatypien (Primärkriterium) und ihrer Mitosezahl (Sekundärkriterium) (6,
7).
Diese Subklassifikation ist zunächst bezüglich der Prognose
wichtig, da LGSC weitaus weniger
aggressiv sind und häufiger einen
besseren Verlauf im Vergleich zu
HGSC aufweisen. Auf molekularer
Ebene finden sich bei LGSC häufiger Mutationen im KRAS- und
BRAF-Gen (8), während das HGSC
therapeutisch wichtige Mutationen im BRCA1/2-Gen oder eine
Überexpression von TP53 zeigt (4).
Heutzutage geht man davon aus,
dass die serösen Neoplasien nicht
nur aus metaplastisch verändertem mesothelialen Oberflächenepithel des Ovars entstehen, sondern in vielen Fällen im Bereich der
distalen Tube bzw. Fimbrientrichter ihren Ursprung haben. Dafür
sprechen identische molekularpathologische Veränderungen, wie
Mutationen im BRCA1/2-Gen oder
eine Überexpression von TP53 (9),
die sich auch in Vorläuferläsionen
wie serösen tubaren intraepithelialen Karzinomen (STIC) nachweisen lassen (E Abb. 1A und B, Seite
18). Da diese charakteristischen
Veränderungen ebenfalls in primären peritonealen serösen Karzinomen vorzufinden sind, wird von
einigen Autoren und der WHO inzwischen der Oberbegriff der „pelvinen serösen Neoplasien/Karzinome“ vorgeschlagen (1, 10).
Zu den serösen Ovarialtumoren
gehören zudem die nichtinvasiven
serösen Borderlinetumoren (SBT),
die mit extraovariellen nichtinvasiven, aber auch invasiven „Implants“ vergesellschaftet sein können. „Implants“ entsprechen serösen Epithelproliferaten, die zytologisch „low grade“ Kriterien aufweisen, per Definition allerdings
noch kein invasives Verhalten zeigen, wobei sich in einigen Fällen
auch bei SBT ein mikroinvasives
Wachstum nachweisen lässt. Die
diagnostische Abgrenzung eines
SBT gegenüber einem invasiven
LGSC ist von besonderer Bedeutung, da bei Patientinnen mit einem nichtinvasiven SBT z. B. von
einer Chemotherapie abgesehen
werden kann. Daher wird bei großen und ausgedehnt wachsenden
SBT ein ausgedehntes Tumorsampling zur Diagnosesicherung
empfohlen.
Endometrioide und
klarzellige Karzinome
Endometrioide Karzinome des
Ovars ähneln in ihrem Wachstum
dem Korpusendometrium. Mit einer Häufigkeit von 10−15 % aller
Ovarialkarzinome, bilden sie die
zweitgrößte Tumorgruppe. Sie imponieren oft als pelvine durchschnittlich 15 cm große Masse,
wachsen allerdings meist nur unilateral ohne Kapseldurchbruch
und werden eher in einem frühen
Stadium diagnostiziert, was wiederum mit einer besseren Prognose verbunden ist (5-JÜR 78 % bei
einer Erstdiagnose in Stadium 1). In
bis zu 20 % der Fälle sind endometrioide Ovarialkarzinome assoziiert
mit endometrioiden Karzinomen
des Corpus uteri (1), weswegen
sich auch eine genaue Inspektion
des Uterus empfiehlt. Zusätzlich
können bei ca. 40% der endometrioiden Ovarialtumoren im Becken
zusätzlich Endometrioseherde gefunden werden (Abb. 1C und D),
die entsprechend als Vorläuferläsionen zählen.
Klarzellige Karzinome machen
10% der ovarialen Karzinome aus.
Glykogen-haltige Tumorzellen mit
tubulozystischem bis zu solidem
Wachstum sind ein charakteristisches histologisches Merkmal. Wie
auch die endometrioiden Karzinome wachsen sie meist unilateral.
Bei fortgeschrittenen klarzelligen
Ovarialkarzinomen ist allerdings
zu beachten, dass sie ein schlechtes
Ansprechen auf eine Platin-basierte Chemotherapie und somit auch
eine moderate bis schlechte Prognose aufweisen (1). Als wichtigste
Vorläuferläsion gilt auch bei klarzelligen Ovarialkarzinomen die
Endometriose, während nichtinvasive Borderline-Läsionen nur eine
geringe Rolle spielen.
In bis zu 38 % der endometrioiden
Ovarialkarzinome lassen sich Mutationen im beta-Catenin-Gen
(CTNNB1) nachweisen, was mit einer besseren Prognose vergesellschaftet ist (1). Zudem finden sich
auf molekularer Ebene PTEN-Deletionen (bis zu 20%), die auch in
Kombination mit PIK3CA-Mutationen auftreten können, sowie in ca.
30 % inaktivierende Mutationen
im AT-rich interactive domaine 1A
(ARID1A)-Gen (1.) Bis zu 20 % der
endometrioiden Ovarialkarzinome zeigen Mikrosatelliteninstabilitäten und sind gehören damit zu
einer Tumorentität, die bei einem
HNPCC-Syndrom auftreten kann
(11).
Bei klarzelligen Karzinomen finden sich ebenfalls PIK3CA-akivierende Mutationen und Deletionen
im PTEN-Gen, wobei hier die Mutation im ARID1A-Gen in mehr als
50 % der Fälle, die mit einem Verlust des BAF250a Proteins gekoppelt sein kann, im Vordergrund
steht.
Muzinöse Karzinome
Muzinöse Karzinome zeigen charakteristischerweise zytoplasmati-
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sches Muzin und machen nur etwa
3−4 % der primären Ovarialkarzinome aus (12). Primäre muzinöse
Ovarialkarzinome sind überwiegend große (>13 cm), unilateral lokalisierten (multi-) zystische Tumoren, die oft in frühen FIGO Stadien
diagnostiziert werden und dann
auch eine gute Prognose haben
(1). Obwohl muzinöse Karzinome
eine bessere Prognose aufweisen
als HGSC, sprechen sie meist nicht
optimal auf eine bei serösen Ovarialkarzinomen üblicherweise angewendete Chemotherapieregime
an.
Bei der Diagnose eines bilateralen
Tumors oder extraovariellem Befall sollte differentialdiagnostisch
immer eine Metastase eines anderen Primärtumors ausgeschlossen
werden, allen voran eines gastrointestinalen Karzinoms (Kolo-Rektum oder Magen). Insbesondere
immunhistochemische Untersuchungen, etwa für Zytokeratin 7
und 20, aber auch PAX8, welches
von gastointestinalen Tumoren in
der Regel nicht exprimiert wird
(13), sind hier bei der Differentialdiagnostik hilfreich. Da invasive
muzinöse Ovarialkarzinome auf
dem Boden nichtinvasiver muzinöser Borderlinetumoren entstehen
können, sollte bei muzinösen Borderline-Tumoren eine genaue makroskopische Inspektion und umfassendes histologisches Sampling
durch den Pathologen erfolgen,
um einen Übergang in ein invasives Karzinom auszuschließen.
Molekularpathologisch
finden
sich bei muzinösen Karzinomen
des Ovars häufig KRAS, HER2/neu
und EGFR Mutationen sowie Veränderungen im PI3K-pAKT Signalweg (14, 15, 16).
Seromuzinöse Karzinome
Bisher wurde innerhalb der Gruppe der muzinösen Ovarialkarzinome ein intestinaler und ein endo-
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zervikaler Wachstumstyp unterschieden. Molekularpatholgische
Analysen zeigten jedoch häufig
bei muzinösen Tumoren mit einem
endozervikalen Wachstumsmuster
Verluste des ARID1A-Gens, wie
auch bei endometrioiden und klarzelligen Ovarialkarzinomen (17).
In der Folge wurden sie von der
WHO als eigene Kategorie gelistet.
Neben endozervikalen finden sich
auch seröse Wachstumsmuster
oder endometrioid bzw. plattenepithelial differenzierte Areale.
Insgesamt sind diese Tumoren selten, sodass die Datenlage zur Ätiologie, prognostischen und prädiktiven Marken noch gering ist. Sofern sie jedoch in einem frühen
Stadium diagnostiziert werden, ist
auch hier die Prognose gut (1).
Maligne Brenner-Tumoren und
undifferenzierte Karzinome
Neben den oben beschriebenen
Adenokarzinomen definiert die
WHO noch die malignen BrennerTumoren und die undifferenzierten Karzinome (1).
Maligne Brenner-Tumore sind selten, imponieren als Karzinome
vom Transitionalzelltyp und imitieren mit ihrem Wachstum invasive Urothelkarzinome, wobei sie
sich gut durch ihr divergentes immunhistochemisches Profil von
Metastasen eines primären Urothelkarzinoms differenzieren lassen.
Undifferenzierte Karzinome lassen sich durch ihr Wachstum keinem speziellen oben beschriebenen Tumortyp zuteilen, wachsen
oft solide mit zentralen Nekrosen
und vielen Mitosen und haben somit ein aggressives Verhalten.
Beide seltenen Tumortypen haben
gemein, dass sie − wie auch die
high grade serösen Karzinomeüberwiegend in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert werden und eine
schlechte Prognose und niedrige 5JÜR haben (1).
Prognostische und
Prädiktive Marker
Tumorstaging bei Erstdiagnose
Einer der wichtigsten prognostischen Marker für Ovarialkarzinome ist das Staging, die lokale Tumorausdehnung. Im histopathologischen Befund wird es durch die
UICC-Klassifikation für Ovarialkarzinome angegeben (6), die wiederum in die auf klinischer Ebene
weithin verbreitete FIGO-Klassifikation übertragen wird. Aktuell
wurde auf Grund neuer Erkenntnisse zum Ovarialkarzinom, aber
auch zu prognostischen Faktoren
wie Nodalstatus und Kapselrupturursachen, 2012 nach fast 24 Jahren eine neue FIGO Klassifikation
beschlossen und final 2014 mit der
UICC und AJCC Klassifikation abgeglichen (18). Zudem gilt die
neue FIGO-Klassifikation nicht nur
für Malignome des Ovars, sondern
ebenso für Tubenkarzinome und
primäre Peritonealkarzinome.
Grundlegende diagnostische Parameter für das Staging sind Tumorausdehnung auf ein oder beide
Ovarien, Kapseldurchbrüche und
Oberflächenbefall des Tumors, Befund der Asziteszytologie, Tumorausbreitung im bzw. jenseits des
Beckens, Größe extrapelviner Absiedelungen und Lymphknotenbzw. Fernmetastasen. Neu dazu gekommen ist eine Beurteilung der
Kapselruptur: ist diese iatrogen/artefiziell oder durch den Tumor
spontan bedingt. In jedem Fall gilt
es, die Operationspräparate der
Ovarialkarzinome inkl. der pelvinen
und extrapelvinen Gewebe makround mikroskopisch genau aufzuarbeiten, um eine korrekte Stadieneinteilung zu gewährleisten.
Tumorrest
Die postoperative residuelle Tumormasse ist ebenfalls ein bedeu-
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Histol. Typ
(Häufigkeit %)
Molekulare
Eigenschaften
Vorläuferläsion
Genetisches
Risiko
Prognose
CTX
Ansprechen
Targeted
Therapy
Serös; high grade
(-60 %)
BRCA/TP53
Seröses
Carcinoma in situ
der Tube
BRCA 1/2
schlecht
gut
PARP-Inhibitor
Serös; low grade
(-10 %)
KRAS, BRAF
Seröser Borderlinetumor
moderat
moderat
BRAF-Inhibitor
Muzinös
(-5 %)
KRAS, HER2,
EGFR
Muzinöser
Borderlinetumor
günstig
gering
HER2/neu
Antagonisten
Endometrioid
(-10 %)
PTEN, ARID1A,
ȕCatenin,
Pl3K-pAKT
Endometriose
günstig
gut
x
Klarzellig
(-10 %)
ARID1A, PTEN,
Pl3K-pAKT
Endometriose
moderat
gering
PlK-3CA-Inhibitor
HNPCC
Tab. 1: Übersicht über die wichtigsten Typen der Ovarialkarzinome [nach 1]
tender Prognosefaktor für das
Überleben, weswegen diese bei
der primären Operation optimal
reduziert werden sollte (sog.
„Debulking“). Doch eine große
Anzahl von Ovarialkarzinomen
wird nicht nur in fortgeschrittenem Stadium erstdiagnostiziert,
sondern ist primär inoperabel (z. B.
durch enterale Verwachsungen
oder durch Ummauerung/Einwachsen in größere Gefäße). In solchen Fällen besteht die Möglichkeit, durch neoadjuvante Chemotherapie den Tumor zu verkleinern, um eine anschließende Debulkingoperation ggf. zu ermöglichen.
Molekulare Marker
Bei serösen Ovarialkarzinomen
konnte gezeigt werden, dass Mutationen im BRCA1/2 Gen auch ein
Ansprechen auf Platin-basierte
Chemotherapien begünstigt, da
bei durch BRCA1/2 Mutationen
veränderten Tumorzellen die
durch Platin-basierte Chemotherapien verursachten DNS Schäden
nicht mehr korrigiert werden können, was zu einem Absterben speziell BRCA1/2-mutierter Tumorzellen führt. Dieser Effekt kann
durch weitere chemotherapeutische Substanzen, wie etwa PARP-
Inhibitoren verstärkt werden
(19,20). Die Zulassung für den
PARP-Inhibitor Olaparib erfolgte
2015, so dass zum aktuellen Zeitpunkt in der molekularpathologischen Diagnostik beim Ovarialkarzinom die BRCA1/2 Untersuchungen im Vordergrund stehen.
Hierfür wird die Technik des „targeted Next-Generation Sequencing“ (tNGS) aus mikrodissektierten Tumorgewebe angewandt.
Diese ermöglicht eine umfassende, zeitnahe und kostengünstige
Analytik, insbesondere da für die
Olaparib Therapieprädiktion bislang keine „Hotspot“ Sequenzregionen für Einzelanalysen eingegrenzt werden konnten. Diese
spezielle Analytik des tNGS ist in
den Pathologien der Universitätsklinika bereits im Einsatz.
Zudem können auch bei anderen
Tumorarten (z. B. Mamma- oder
Kolonkarzinom) bereits etablierte
Inhibitoren gegen Tumorzell-spezifische Oberflächenproteine wie
etwa EGFR, HER2 bei der Therapie
von Ovarialkarzinomen zukünftig
genutzt werden; entsprechend des
jeweiligen histologischen Subtypen (Tab. 1). Auch die vor allem bei
Malignen Melanomen etablierten
BRAF-Inhibitoren können bei
BRAF-mutierten Ovarialkarzinomen (LGSC) zukünftig in der Therapie eine Rolle spielen.
Fazit
Bei der Diagnose Ovarialkarzinom
werden heutzutage viele verschiedene Anforderungen an den Pathologen gestellt. Neben der exakten Klassifikation eines der von der
WHO definierten Subtypen, mit
Hilfe von immunhistologischen als
auch
molekularpathologischen
Analysen, und der Bestimmung
des Tumorstadiums nach UICC/FIGO, sollte in jedem Fall eine Metastase eines extraovariellen Karzinoms ausgeschlossen werden.
Da Ovarialkarzinome eine sehr unterschiedliche Prognose aufweisen, können eine eindeutige histopathologische Diagnostik und
Klassifikation des Tumors eine optimale Therapie ermöglichen. Zudem ist mit Zulassung von Olaparib
die molekularpathologische Analyse von BRCA1/2 als Grundlage für
die Therapieprädiktion von Bedeutung und stellt einen ersten
Schritt in die zukünftige molekularpathologische Stratifizierung
von Patientinnen mit Ovarialkarzinomen für zielgerichtete Therapien („targeted therapy“) dar.
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